Transcriptômica em placentas de mulheres com doença falciforme

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Baptista, Letícia de Carvalho, 1990-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637356
Resumo: Orientadores: Mônica Barbosa de Melo, Maria Laura Costa do Nascimento
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A gestação em mulheres com DF apresenta riscos para a mãe e para o feto, tais como: aumento da mortalidade e morbidade materna, pré-eclâmpsia (PE), parto prematuro, restrição de crescimento fetal e mortalidade perinatal. Além disso, é acompanhada por incidência aumentada de episódios de dor, infecções, complicações pulmonares e eventos tromboembólicos. O acompanhamento pré-natal especializado e o seguimento clínico, laboratorial e proposta transfusional seriada promoveram grande impacto para a redução da mortalidade materna e neonatal; no entanto, a morbidade associada à DF é ainda elevada e os mecanismos responsáveis pelo desencadeamento destas complicações e a fisiopatologia envolvida são pouco explorados. O objetivo central desta pesquisa foi avaliar o perfil de expressão gênica em placentas de mulheres com DF por meio de sequenciamento de RNA. Para isso, propusemos um estudo do tipo caso-controle, com avaliação de três grupos: grupo de gestantes com anemia falciforme (HbSS, n=10), grupo de gestantes com hemoglobinopatia SC (HbSC, n=15) e grupo de gestantes sem DF (HbAA, n=21). Os resultados apresentaram diferença de expressão em alguns genes tais como NOS2 (fold change=4,52; FDR=0,003), HLAG (fold change=5,56; FDR=6x10-7), ASCL2 (fold change=3,61; FDR=0,005), CXCL10 (fold change=-3,66; FDR=0,020) e IL1R2 (fold change=3,92; FDR=0,0002) para o grupo HbSC e S100A8 (fold change=-3,82; FDR=0,013), CPXM2 (fold change=4,57; FDR=0,020), CXCL10 (fold change=-4,59; FDR=0,013), CXCL11 (fold change=-3,72; FDR=0,024) e CAMP (fold change=-4,55; FDR=0,020) para o grupo HbSS. Os genes diferencialmente expressos estão associados, principalmente, à migração, à diferenciação dos trofoblastos e à inflamação. As causas que levam à alteração da expressão gênica em placentas de pacientes falciformes não são totalmente compreendidas, mas a presença do heme e a vaso-oclusão, com ciclos de isquemia e reperfusão podem contribuir para o surgimento de um ambiente impróprio para a fisiologia placentária, alterando o fornecimento de nutrientes e troca metabólica para o crescimento do feto. A maioria das pacientes em nosso estudo estava sob transfusão profilática regular após 28 semanas com o objetivo de reduzir a quantidade de HbS abaixo de 30% e, assim, diminuírem as crises de falcização. Porém, somente com a transfusão profilática no terceiro trimestre não é possível prevenir por completo as complicações. O conhecimento de vias que podem ser alteradas com aumento da Hb livre e heme em placentas pode contribuir potencialmente para uma melhor compreensão das complicações clínicas e terapia para mulheres com DF no futuroAbstract: Sickle cell diseases (SCD) are a group of genetic pathologies that have as common characteristic the presence of hemoglobin (Hb) S. The clinical manifestation of this disease is very heterogeneous, so that different patients may present significantly different clinical evolutions. Almost all organs can be affected, including the placenta, which can have structural and functional abnormalities. The pregnancy in women with SCD presents risks to the mother and fetus, such as: increased maternal mortality and morbidity, preeclampsia (PE), preterm birth, fetal growth restriction and perinatal mortality. In addition, the pregnancy is accompanied by increased incidence of episodes of pain, infections, pulmonary complications and thromboembolic events. Specialized prenatal follow-up and clinical, laboratory, and serial transfusion procedures have had a major impact on reducing maternal and neonatal mortality; however, the morbidity associated with SCD is still high and the mechanisms responsible for triggering these complications and the pathophysiology involved are not well explored. The main objective of this investigation was to evaluate the gene expression profile in placentas of women with SCD by means of RNA sequencing. For this, we proposed a case-control study, with three groups: pregnant women with sickle cell anemia (HbSS, n=10), pregnant women with SC hemoglobinopathy (HbSC, n=15), and group of pregnant women without SCD (HbAA, n = 21). The results showed differences in expression in some genes such as NOS2 (fold change = 4.52; FDR = 0.003), HLAG (fold change = 5.56; FDR = 6x10-7), ASCL2 (fold change = 3.61; FDR = 0.005), CXCL10 (fold change = -3.66; FDR = 0.020) and IL1R2 (fold change = 3.92; FDR = 0.0002) for the HbSC group and S100A8 (fold change = -3.82; FDR = 0.013), CPXM2 (fold change = 4.57; FDR = 0.020), CXCL10 (fold change = -4.59; FDR = 0.013), CXCL11 (fold change = -3.72; FDR = 0.024) and CAMP (fold change = -4.55; FDR = 0.020) for the HbSS group. Differentially expressed genes are mainly associated with migration, trophoblast differentiation and inflammation. The causes leading to altered gene expression in placentas of sickle cell patients are not fully understood, but the presence of heme and vaso-occlusion, with cycles of ischemia and reperfusion, may contribute to the emergence of an environment improper for placental physiology, altering nutrient supply and metabolic exchange for fetal growth. Most of the patients in our study were undergoing regular prophylactic transfusion after 28 weeks in order to reduce the amount of HbS below 30% and thus reduce sickling attacks. However, only with prophylactic transfusion in the third trimester is it not possible to completely prevent complications. Knowledge of pathways that may be altered with increased free Hb and heme in placentas may potentially contribute to a better understanding of clinical complications and therapy for women with SCD in the futureDoutoradoGenética Animal e EvoluçãoDoutora em Genética e Biologia MolecularFAPESP2015/08330-5CAPES[s.n.]Melo, Mônica Barbosa de, 1968-Nascimento, Maria Laura Costa do, 1979-Zorzetto, Nicola Amanda ConranMaurer-Morelli, Cláudia ViannaBassères, Daniela SanchezUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBaptista, Letícia de Carvalho, 1990-20192019-07-12T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (110 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637356BAPTISTA, Letícia de Carvalho. Transcriptômica em placentas de mulheres com doença falciforme. 2019. 1 recurso online (110 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637356. 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