A deficiência de interleucina-10 resulta em anormalidade de estrutura e função das mitocôndrias do tecido adiposo marrom : Abnormal mitochondrial structure and function in IL10 deficiency

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima Júnior, José Carlos de, 1986-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1633711
Resumo: Orientador: Licio Augusto Velloso
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spelling A deficiência de interleucina-10 resulta em anormalidade de estrutura e função das mitocôndrias do tecido adiposo marrom : Abnormal mitochondrial structure and function in IL10 deficiencyAbnormal mitochondrial structure and function in IL10 deficiencyInterleucina-10MitocôndriaInterleukin-10MitochondriaOrientador: Licio Augusto VellosoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Termogênese adaptativa é um processo por meio do qual o organismo promove modificações no gasto energético frente a mudanças na disponibilidade de substrato energético. Em parte, a termogênese adaptativa depende de alterações da geração de calor por desacoplamento da força próton-motora da cadeia transportadora de elétrons por ação da proteína desacopladora 1 (UCP1), presente na membrana mitocondrial interna dos adipócitos marrons e ativada por ácidos graxos livres liberados no ambiente citosólico por lipólise. A lipólise está condicionada a ativação de uma via simpática induzida pelo frio ou por outros estímulos adrenérgicos. A ativação do receptor ß3-adrenérgico é capaz de promover gasto energético pelo tecido adiposo marrom (BAT) ou mesmo promover indução de adipócitos bege expressando características termogênicas. O recrutamento de células precursoras com potencial genético de se transformar em adipócitos marrons, brancos ou beges depende de sinais ambientais. Estudos recentes têm demonstrado que a sinalização celular tipo 2 através da liberação de interleucina-4 por eosinófilos em resposta ao frio é capaz de controlar a síntese de noradrenalina em macrófagos alternativamente ativados a fim de manter o tônus simpático para o desenvolvimento de adipócitos bege. Assim, a imunidade inata tipo 2 pode controlar o browning. Aqui, nós demonstramos que camundongos deficientes da IL10, citocina imunossupressora chave da imunidade inata, exibiram piora na respiração basal in vivo, bem como menor tolerância ao estresse térmico após teste com 4h de frio, muito embora mantivesse elementos da resposta adaptativa, como a quantidade global de UCP1 per depot. Concomitantemente, recrutamos indivíduos obesos a serem submetidos a cirurgia bariátrica e após a perda de peso, observamos que houve um recrutamento do BAT e que sua atividade estava associada a níveis séricos de IL10. Além disso, demonstramos que mitocôndrias isoladas do BAT de animais knockout para IL10 apresentam respiração no estado 2 diminuída em relação aos animais selvagem, bem como respiração desacoplada e dependente de UCP1 também diminuídas. Por fim, realizamos microscopia eletrônica de transmissão e as mitocôndrias dos camundongos knockout da IL10 apresentam uma desorganização da arquitetura das cristas, além de uma forma arredondada compatível com um estado de maior fissão mitocondrial. Similarmente, em adipócitos marrons imortalizados, a imunoneutralização da IL10 também promoveu aumento da isoforma curta da proteína Opa1, indicando uma proporção aumentada da isoforma associada a fissão mitocondrial. Assim, nós concluímos que a IL10 tem um papel relevante na respiração dependente de UCP1 e na organização estrutural das mitocôndriasAbstract: Adaptive thermogenesis is a metabolic process of heat generation by uncoupling the proton-motor force of the electron transport chain dependent on uncoupling protein 1 (UCP1), present in the internal mitochondrial membrane of brown adipocytes and activated by free fatty acids released in the cytosolic environment by lipolysis. Lipolysis is conditioned by the activation of a sympathetic pathway induced by cold or by other adrenergic stimuli. Activation of the ß3-adrenergic receptor induces energy expenditure by brown adipose tissue (BAT) or promotes induction of beige adipocytes expressing UCP1. Recruitment of precursor cells with genetic potential to turn into brown, white or beige adipocytes depends on environmental cues. Recent studies have shown that type 2 cell signaling through the release of interleukin-4 by eosinophils in response to cold control the synthesis of norepinephrine in alternatively activated macrophages to maintain sympathetic tone for the development of beige adipocytes. Thus, type 2 innate immunity can control browning. Here, we demonstrate that IL10 KO mice, a key immunosuppressive cytokine in the innate immunity, exhibited impaired basal respiration in vivo, as well as decreased tolerance to thermal stress after 4h cold test, although maintaining adaptive response elements such as the overall amount of UCP1 per depot and cold-induced 18F-fluordeoxyglucose uptake. Concomitantly, we recruited obese individuals to undergo bariatric surgery and after weight loss, we observed that there was a BAT recruitment and that its BAT activity was associated with serum Il-10 levels. In addition, we demonstrated that mitochondria isolated from IL10 KO mice BAT present decreased state 2 respiration in relation to wild type mice, as well as UCP1-dependent respiration also decreased. Finally, we performed transmission electron microscopy and IL10 KO mice showed a mitochondrial cristae ultrastructure disruption in addition to a sphere-shaped mitochondria, compatible with a state of greater mitochondrial fission. In addition, we treated immortalized brown adipocyte cell line with either IL10 recombinant or an immunoneutralizing IL10 antibody, which resulted in the increase of the proportion of fusion-deficient formof Opa1. Thus, we conclude that IL10 plays a relevant role in UCP1-dependent respiration and structural organization of mitochondriaDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutor em CiênciasFAPESP2013/07607-8CAPES[s.n.]Velloso, Licio Augusto, 1963-Cunha, Fernanda Marques daTorsoni, Marcio AlbertoOsako, Mariana KionySilveira, Leonardo dos ReisUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASLima Júnior, José Carlos de, 1986-20182018-01-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online ( 131 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1633711LIMA JÚNIOR, José Carlos de. A deficiência de interleucina-10 resulta em anormalidade de estrutura e função das mitocôndrias do tecido adiposo marrom : Abnormal mitochondrial structure and function in IL10 deficiency . 2018. 1 recurso online ( 131 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1633711. 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