Conteúdo tecidual de E-caderina, claudina-3, colágeno e metaloproteinase-9 em segmentos cólicos com e sem trânsito intestinal após a intervenção com infliximabe : estudo experimental em ratos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Alves Junior, Antonio José Tiburcio, 1985-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/161
Resumo: Orientador: Carlos Augusto Real Martinez
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A principal está baseada na deficiência de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e de outros nutrientes acarretada pela exclusão do trânsito intestinal. O tratamento de escolha para os pacientes sintomáticos com RCE é a cirurgia de reconstrução do trânsito. O tratamento clínico disponível, realizado naqueles pacientes que não podem, em decorrência de comorbidades ou impossibilidade cirúrgica, ou não desejam ser submetidos ao procedimento cirúrgico para reconstrução do trânsito intestinal, é considerado subótimo. O infliximabe, anticorpo anti-TNF alfa, é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino, que bloqueia a atividade biológica do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). O anticorpo anti-TNF alfa impede a ligação desse aos seus receptores, bloqueando citocinas pró- inflamatórias, deslocamento de leucócitos, expressão de moléculas de adesão e atividade funcional de neutrófilos e eosinófilos, controlando o processo inflamatório. Sendo assim, o anti-TNF alfa, teoricamente, poderia ser utilizado no tratamento da RCE. Objetivo: Verificar, em modelo experimental de RCE, se a aplicação de infliximabe melhora o processo inflamatório, aumenta o conteúdo tecidual das proteínas E- caderina, Claudina-3 e Colágeno e reduz o conteúdo tecidual de metaloproteinase-9 (MMP-9) nos segmentos exclusos de trânsito fecal. Método: Vinte e dois ratos foram submetidos à operação de Hartmann. Eles permaneceram com segmento cólico derivado por 12 semanas para o desenvolvimento da RCE. Após esse período, foram divididos em três grupos: um grupo recebeu intervenção subcutânea com solução salina 2,0 ml/semana; outro grupo recebeu infliximabe na dosagem de 5 mg/Kg/semana e, o terceiro grupo, infliximabe na dose de 10 mg/Kg/semana consecutivamente por 5 semanas. Finalizado o tempo de intervenção, os animais foram eutanasiados, sendo removidos os segmentos com e sem trânsito intestinal. RCE foi diagnosticada pela presença de alterações histológicas definidas por escore validado. A expressão tecidual de E- caderina, claudina-3 e metaloproteinase-9 foi identificada por ensaio imuno- histoquímico enquanto, a de colágeno, por histoquímica. O conteúdo tecidual de todas as proteínas foi mensurado por análise de imagem assistida por computador. Resultados: Houve maior intensidade do processo inflamatório nos segmentos desprovidos de trânsito fecal quando comparados aos segmentos com trânsito preservado. Verificou-se que os animais tratados com infliximabe apresentaram melhora do escore de inflamação nos segmentos sem trânsito intestinal. Houve redução no conteúdo tecidual das proteínas E-caderina e claudina-3 nos segmentos sem trânsito intestinal. A aplicação subcutânea de infliximabe aumentou o conteúdo de ambas as proteínas nos segmentos desprovidos de trânsito fecal, sendo a recuperação maior na dose de 10mg/kg/semana. Houve redução no conteúdo de colágeno nos segmentos sem trânsito fecal. O tratamento com infliximabe aumentou o conteúdo de colágeno no cólon excluso, principalmente ao utilizar-se doses mais elevadas. O conteúdo da enzima MMP-9 foi maior nos segmentos sem trânsito fecal e o tratamento com infliximabe, independentemente da dose aplicada, reduziu seu conteúdo tecidual no cólon sem trânsito. Conclusão: A terapia com infliximabe reduz o processo inflamatório nos segmentos exclusos de trânsito fecal, aumenta o conteúdo tecidual das proteínas E-caderina, claudina-3 e colágeno, e reduz o conteúdo de MMP-9Abstract: Purpose: The diversion rectocolitis (DRC) is an unspecific inflammatory process on segments of the colon and rectum excluded. The real incidence of DRC is unknown, however up to 50% of the patients with diverted colon will have clinical symptoms. Some hypotheses guide the physiopathology of DRC. The main one is based on the deficiency of short-chain fatty acids (SCFA) and other nutrients caused by the exclusion of intestinal path. The current treatments are grounded on this physiopathology. Therefore, the best treatment for patients with symptomatic DRC is the restauration of the bowel path surgically. The available clinical treatment, performed in those patients who cannot, due to comorbidities or surgical unfeasibility, or do not wish to undergo the surgical procedure, is considered suboptimal. Anti-TNF alpha is a chimeric human-murine monoclonal antibody, which blocks the biological action of the tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa). Anti-TNF alpha antibody prevents biding to its receptors, blocking pro-inflammatory cytokines, leukocyte migration, expression of adhesion molecules and functional activity of neutrophils and eosinophils, controlling the inflammatory process. Thus, anti-TNF alfa , theoretically, could be used to treat DRC. Objective: To verify in an experimental model of DRC whether the application of infliximab improves the inflammatory process, increases the tissue content of E- cadherin, claudin-3 and collagen proteins and reduces the tissue content of MMP-9 in the excluded segments of fecal transit. Methods: Twenty-two rats were submitted to the Hartmann procedure. They remained with the defected colic segment for the development of DRC for 12 weeks. After that period, they were divided into three groups: One received subcutaneous intervention with 2.0 mL saline solution/week; another group received subcutaneous infliximab at dose of 5 mg/Kg/week and the third group received subcutaneous infliximab at a dose of 10 mg/Kg/week consecutively for 5 weeks. After the resolution of the intervention period, the animals were euthanized, and the segments with and without intestinal function were removed. DRC was diagnosed by the presence of histological changes defined by a validated score. The tissue expression of E-cadherin, claudin-3 and metalloproteinase-9 were evaluated by immune-histochemistry while collagen by histochemistry. The tissue content of the mentioned proteins was quantified by computer assisted image analysis. Results: There was greater intensity of inflammatory process in segments devoid of fecal transit when compared to segments with preserved transit. It was found that animals treated with infliximab showed improvement in the intestinal segments without intestinal transit. There was a reduction in tissue content of E-cadherin and claudine-3 proteins in segments without intestinal transit. Subcutaneous application of infliximab increased the content of both proteins in fecal transit-free segments, with greater recovery at a dose of 10mg/kg/week. There was a reduction in collagen content in segments without fecal transit. Treatment with infliximab increased collagen content in the excluded colon, especially when using higher doses. The content of MMP-9 enzyme was higher in the segments without fecal transit and treatment with infliximab, regardless of the dose applied, reduces its tissue content in the colon without transit. Conclusion: Infliximab therapy reduces the inflammatory process in the colonic excluded segment, increases the tissue content of E-cadherin, claudin-3 and collagen, and reduces the tissue content of MMP-9DoutoradoFisiopatologia CirúrgicaDoutor em CiênciasCNPQ[s.n.]Martinez, Carlos Augusto Real, 1954-Campos, Fabio Guilherme Caserta Maryssael deAquino, Jose Luis Braga deFagundes, João JoseCazzo, EvertonUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências da CirurgiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAlves Junior, Antonio José Tiburcio, 1985-20212021-09-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (138 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/161ALVES JUNIOR, Antonio José Tiburcio. Conteúdo tecidual de E-caderina, claudina-3, colágeno e metaloproteinase-9 em segmentos cólicos com e sem trânsito intestinal após a intervenção com infliximabe: estudo experimental em ratos. 2021. 1 recurso online (138 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/161. 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