Método para identificar a leucemia linfóide aguda (LLA) pediátrica do subgrupo BCR-ABL1-Like (Ph-Like)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Centoducatte, Gabriel Lopes, 1992-
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634732
Resumo: Orientador: José Andrés Yunes
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spelling Método para identificar a leucemia linfóide aguda (LLA) pediátrica do subgrupo BCR-ABL1-Like (Ph-Like)Method for identifying BCR-ABL1-Like pediatric acute lymphoblastic leukemiaLeucemiaLeucemia - DiagnósticoLeucemia linfóide agudaLeukemiaLeukemia - DiagnosisAcute Lymphoblastic LeukemiaOrientador: José Andrés YunesDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A Leucemia Linfóide Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais comum na infância, correspondendo a cerca de 25% de todos os casos de cânceres e a 80% de todas as leucemias que ocorrem até a idade de 15 anos. Apesar de melhoras no sucesso da terapia para LLA, essa doença ainda é a causa mais comum de morte relacionada a câncer em crianças em todo o mundo. Trata-se de uma doença heterogênea do ponto de vista genético e clínico. Alguns subtipos moleculares de LLA apresentam prognóstico diferenciado e podem ser identificados baseado na presença de determinadas alterações genéticas. Existem seis subtipos moleculares clássicos de LLA B-derivada: t(4;11)(AF4-MLL) ou outros rearranjos em MLL, t(12;21)(ETV6-RUNX1), t(1;19)(TCF3-PBX1), t(9;22)(BCR-ABL1), hipodiplóide e hiperdiplóide. Alguns casos de LLA beneficiam-se de incorporação de novas drogas ou intensificação do tratamento. A LLA portadora da translocação cromossômica t(9;22) (BCR-ABL1), por exemplo, apresenta alto risco de recaída e se beneficia do uso de imatinib. Cerca de dez por cento das LLA pediátricas, embora não tendo a t(9;22), exibem perfil de expressão gênica similar ao da LLA BCR-ABL1 positiva, tendo recebido o nome de LLA "BCR-ABL1-like". É também um subtipo de LLA de maior risco de recaída. O objetivo do presente trabalho consiste em desenvolver um método para a identificação dos casos de LLA do subgrupo BCR-ABL1-like. Para tal foram identificados retrospectivamente, casos de LLA BCR-ABL1-Like do Centro Infantil Boldrini, partindo de dados disponíveis de expressão gênica global para 92 casos consecutivos de LLA B-derivada. Análise LIMMA foi utilizada para determinar uma lista de genes diferencialmente expressos em casos BCR-ABL1-like comparados ao subgrupos "B-others" (casos de LLA não pertencentes a um subgrupo molecular específico). Ensaios de RT-qPCR para os top 25 genes diferencialmente expressos foram feitos e utilizados para identificar casos de BCR-ABL1-like em 96 pacientes LLA B-derivada os quais não pertenciam a nenhum dos seis subtipos clássicos. Casos BCR-ABL1-like putativos foram confirmados associando-os com a presença de outros marcadores moleculares deste subtipo de LLA (SNPs em GATA3, deleções em IKZF1 e presença de transcritos quiméricos) Análise ROC concluiu que um conjunto de 15 genes permitiram a identificação de BCR-ABL1-like via RT-qPCR com uma acurárcia de >0.95.Foi definido um conjunto mínimo de quinze genes cuja expressão diferencial pôde ser usada como classificadora deste subtipo de LLA por PCR quantitativo. Definiu-se um conjunto de primers e sondas TaqMan que possibilitará a detecção da LLA BCR-ABL1-like de forma rotineiraAbstract: Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is the most common pediatric cancer, corresponding to about 25% of all cases of cancer and 80% of all leukemia in patients of less than 15 years old. Despite the improvement on the therapy of ALL, this disease is still the most common cause of cancer-related death in young people around the world. ALL is a heterogeneous disease in terms of both genetic and clinical features. Different molecular subtypes can be identified based on the presence of certain genetic alterations. There are six classic molecular subtypes of B-cell precursor ALL (BCP-ALL): t(4;11)(AF4-MLL) or other MLL rearrangements, t(12;21)(ETV6-RUNX1), t(1;19)(TCF3-PBX1), t(9;22)(BCR-ABL1), hypodiploid and hyperdiploid. Some molecular subtypes of ALL were shown to benefit from incorporation of new drugs or treatment intensification. The high risk ALL positive for the t(9;22)(BCR-ABL1) chromosomal translocation , for instance, benefits from the use of imatinib. Ten percent of pediatric ALLs, even without the t(9;22) exhibit a gene expression profile similar to that of positive BCR-ABL1 ALL and have a higher risk of relapse as well; This new high risk ALL subtype was named "BCR-ABL1-like". The aim of this study was to develop a reliable RT-qPCR-based method for the identification of BCR-ABL1-like ALL at diagnosis. We retrospectively identified BCR-ABL1-like cases by multivariate analysis of microarray gene expression data available for 92 consecutive cases of B-cell precursor ALL from the Boldrini Children Hospital. LIMMA analysis was used to determine a list of genes differentially expressed in the BCR-ABL1-like cases when in comparison with "B-other" ALL cases, i.e. ALL cases that do not belong to any other genetic subgroup. RT-qPCR assays for the top 25 differentially expressed genes where designed and used to identify BCR-ABL1-like ALL in a series of 96 cases of BCP-ALL that did not belong to any of the six classical subgroups. Putative BCR-ABL1-like cases were confirmed by identification of known genetic alterations, such as IKZF1 deletions, GATA3 SNPs, and the presence of fusion transcripts. ROC analysis revealed that 15 genes RT-qPCR assays allowed the identification of BCR-ABL1-like cases with an accuracy >0.95. In conclusion, it was developed a RT-qPCR assay of 15 gene markers for the routinely identification of BCR-ABL1-like ALLMestradoGenética Animal e EvoluçãoMestre em Genética e Biologia MolecularCNPQ131785/2015-0[s.n.]Yunes, José Andrés, 1967-Guimarães, FernandoSá, Mariana Emerenciano Cavalcanti deUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASCentoducatte, Gabriel Lopes, 1992-20172017-08-11T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (95 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634732CENTODUCATTE, Gabriel Lopes. Método para identificar a leucemia linfóide aguda (LLA) pediátrica do subgrupo BCR-ABL1-Like (Ph-Like). 2017. 1 recurso online (95 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634732. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1061374Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2018-11-14T12:51:08Zoai::1061374Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2018-11-14T12:51:08Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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