Desenvolvimento de derivados de produtos naturais e hits com atividades anti-inflamatória, antinociceptiva e antineoplásica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Brancaglion, Guilherme Andrade, 1989-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/15115
Resumo: Orientador: Julio Cezar Pastre
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spelling Desenvolvimento de derivados de produtos naturais e hits com atividades anti-inflamatória, antinociceptiva e antineoplásicaDevelopment of natural products and hits derivatives with anti-inflammatory, antinociceptive and antitumoral activitiesAnti-inflamatórios não esteróidesHibridação molecularEspilantolFluxo contínuoAnti-inflammatory agents, non-steroidalMolecular hybridizationSpilantholContinuous flowOrientador: Julio Cezar PastreTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Algumas estratégias podem vir a ser utilizadas quando se pretende desenvolver um novo fármaco. A pesquisa pode iniciar a partir da utilização de um produto natural como protótipo, de forma que esse produto já apresente uma atividade biológica de interesse para o tratamento de uma doença. Outra estratégia é partir de substâncias consideradas hits, que foram encontradas em triagens de alto desempenho (HTS) frente a um alvo biológico específico. Além disso, ao planejar as modificações estruturais que virão a ser realizadas nesses protótipos, estratégias como a hibridação molecular e o bioisosterismo também podem ser consideradas. Dessa maneira, no primeiro capítulo será apresentado o planejamento e síntese de derivados do espilantol com substâncias anti-inflamatórias e antinociceptivas, na intenção de se desenvolver novos candidatos a fármacos com essas atividades. Os derivados foram planejados utilizando a estratégia de hibridação molecular a partir do espilantol, eugenol e outras substâncias anti-inflamatórias e antinociceptivas como a lidocaína, a fagaramida e o MDR-652. Foram sintetizados 17 derivados dessas substâncias. Ao utilizar uma metodologia ex vivo para quantificação da inibição da produção de PGE2, foram encontrados 2 derivados com atividade anti-inflamatória estatisticamente semelhantes às da dexametasona e da indometacina. No segundo capítulo, foi realizado uma investigação da relação estrutura-atividade de um composto aminotiazólico, um hit chamado de C12, capaz de inibir a enzima glutaminase (IC50: 43 µM). Inibidores dessa enzima tem sido investigados como novos agentes antineoplásicos. Esse composto foi encontrado em ensaios de triagem de alto desempenho realizadas no CNPEM. Porém, essa substância C12 também apresenta uma inibição indesejada da enzima glutamato desidrogenase. A partir disso, foram sintetizados e avaliados 34 análogos do C12 para investigar as relações estruturais desse hit com suas atividades. Nesse estudo, foram identificados 3 análogos que apresentaram melhor inibição da glutaminase e maior seletividade frente a glutamato desidrogenase. Em outro capítulo, os derivados sintetizados nos projetos anteriores tiveram suas atividades carrapaticidas avaliadas frente a carrapatos das espécies Rhipicephalus microplus e Amblyomma sculptum. Essas espécies são importantes vetores de doenças com significante impacto na saúde da população e economia de países como Brasil e Índia. O uso indiscriminado de carrapaticidas comerciais tem selecionado indivíduos cada vez mais resistentes a eles, por isso a busca por novos compostos com essa atividade é importante. Nessa avaliação, um derivado do espilantol e outro aminotiazólico apresentaram potentes e promissoras atividades carrapaticidas. Por fim, no último capítulo foi investigada a formação e o uso de intermediários acilcetenos reativos a partir da extrusão de gases nitrogênio e monóxido de carbono em regime de fluxo contínuo. Esses intermediários podem ser convertidos em diversos produtos de interesse químico e medicinal. Dessa maneira, foi avaliada a ativação térmica dos precursores de acilcetenos do tipo diazo 1,3-dicarbonilicos e 2,3-furandionas. Como esse método para formação desse intermediário reativo requer aquecimento e pode liberar grandes quantidades de gás, ele pode ser perigoso quando realizado em larga escala. Dessa forma, foi investigado e desenvolvido um sistema de fluxo robusto para realizar uma reação com extrusão de gás e aquecimento em larga escala de maneira seguraAbstract: Some strategies may be used in order to facilitate the drug development process. The research process can start by using a natural product as a prototype, one that already has a desired biological activity for the treatment of a disease. Another strategy is to start with substances considered hits, which were found in high throughput screenings (HTS) against a specific biological target. Also, when planning the structural changes that will be carried out in these prototypes, strategies such as molecular hybridization and bioisosterism can also be considered. Thus, in the first chapter, the planning and synthesis of spilanthol derivatives with other anti-inflammatory and antinociceptive substances will be presented, with the intention of developing new drug candidates with these activities. The derivatives were planned using the molecular hybridization strategy in drug discovery, by combining spilanthol, eugenol and other anti-inflammatory and antinociceptive substances such as lidocaine, fagaramide and MDR-652. 17 derivatives from these substances were synthesized. Applying an ex vivo methodology to quantify the inhibition of PGE2 production, 2 derivatives with an anti-inflammatory activity statistically similar to dexamethasone and indomethacin were found. In the second chapter, an investigation of the structure-activity relationship (SAR) of an aminothiazole compound, called C12, capable of inhibiting the enzyme glutaminase (IC50: 43 µM) was performed. This compound, considered a hit, was found in high throughput screening assays at CNPEM. In the meantime, compound C12 presents an undesired inhibition of the enzyme glutamate dehydrogenase as well. Based on that, 34 analogues of C12 were synthesized and evaluated to investigate the structural relationships of this hit and the activities in the both enzymes. Concerning this research, 3 analogues were identified showing a better inhibition of glutaminase and a greater selectivity against glutamate dehydrogenase than C12. In another chapter, the derivatives synthesized in the previous works had their acaricide activities evaluated against ticks of the species Rhipicephalus microplus and Amblyomma sculptum. These species are important vectors of diseases with a significant impact on the health of the population and the country's economy. The indiscriminate use of commercial acaricides has selected individuals increasingly resistant to them, so the search for new compounds with this activity is important. In this evaluation, a spilanthol derivative and an aminothiazole one showed very potent and promising acaricide activities. Lastly, in the third chapter, the formation and use of reactive acyl ketene intermediates from the extrusion of nitrogen and carbon monoxide gases in continuous flow were investigated. These intermediates can be converted into several products with medicinal and chemical relevance. In this way, the thermal activation of the acyl ketene precursors diazo-1,3-dicarbonyls and 2,3-furandiones was evaluated. Since this method to acquire this reactive intermediate requires heating and can liberate large amounts of gas, it can be hazardous when performed on a large scale. Therefore, a robust flow system to perform a reaction with gas extrusion and heating on a large scale and in a safe manner was investigated and carried outDoutoradoQuímica OrgânicaDoutor em CiênciasCAPES88882.329218/2019-01[s.n.]Pastre, Júlio Cezar, 1979-Kawano, Daniel FábioCorreia, Carlos Roque DuarteVargas, Jeanine GiarollaBruder, Marjorie Christine PauleUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBrancaglion, Guilherme Andrade, 1989-20222022-10-10T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (458 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/15115BRANCAGLION, Guilherme Andrade. Desenvolvimento de derivados de produtos naturais e hits com atividades anti-inflamatória, antinociceptiva e antineoplásica. 2022. 1 recurso online (458 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/15115. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1373686porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-02-07T09:53:59Zoai::1373686Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-02-07T09:53:59Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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