Associação de polimorfismos genéticos com a aloimunização eritrocitária em pacientes portadores de anemia falciforme

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Sippert, Emilia Ângela, 1987-
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1628107
Resumo: Orientador: Lilian Maria de Castilho
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spelling Associação de polimorfismos genéticos com a aloimunização eritrocitária em pacientes portadores de anemia falciformeAssociation of genetic polymorphism with red blood cell alloimmunization in patients with sickle cell anemiaAnemia falciformeAntigenos HLACitocinasAntígenos de grupos sanguíneosImunoglobulinasAnemia, Sickle cellHLA antigensCytokinesBlood group antigensAntibodiesOrientador: Lilian Maria de CastilhoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A aloimunização eritrocitária é uma das sérias complicações da terapia transfusional em pacientes com Anemia Falciforme (AF). A presença de aloanticorpos além de dificultar a obtenção de sangue compatível para esses pacientes pode resultar a reações transfusionais hemolíticas tardias (RTHTs) e na formação de autoanticorpos. A maioria dos anticorpos desenvolvidos por estes pacientes são direcionados aos antígenos do sistema Rh. No entanto, diferenças na resposta imunológica de pacientes transfundidos que desenvolvem aloanticorpos (respondedores) e dos que não desenvolvem anticorpos (não respondedores) não são totalmente conhecidas. A hipótese é de que a susceptibilidade a aloimunização seja governada por vários fatores inclusive pela diversidade genética entre os indivíduos. O objetivo geral deste estudo foi identificar o perfil genético de grupos sanguíneos de 161 pacientes com doença falciforme em regime de transfusão crônica (67 aloimunizados e 94 não aloimunizados) e as possíveis associações de polimorfismos presentes em genes imunologicamente relevantes (genes HLA e de citocinas) com a aloimunização eritrocitária. A genotipagem eritrocitária foi realizada pela técnica de microarray com os Kits HEA BeadChipTM, RHD BeadChipTM e RHCE BeadChipTM (BioArray Solutions). Os polimorfismos em genes de citocinas foram analisados pelas técnicas de PCR, PCR-RFLP e pelo ensaio de genotipagem TaqMan (Applied Biosystems), enquanto a genotipagem HLA de classe II foi realizada por PCR-SSO (One Lambda). Para a determinação do equilíbrio de Hardy-Weinberg e das frequências alélicas e genotípicas foi utilizado o software Arlequin e a comparação das frequências dos polimorfismos foi analisada pelo teste exato de Fisher. A determinação do perfil eritrocitário dos pacientes revelou que o fenótipo C¿E¿, K¿, Fy(a¿), Jk(b¿), S¿ é prevalente. Também constatou-se que 65% dos pacientes com anticorpos anti-Rh possuíam antígenos Rh variantes que levaram ao desenvolvimento de anticorpos clinicamente significantes. Além disso, a análise dos polimorfismos em genes de citocinas mostrou que o alelo A e o genótipo GA do polimorfismo TNFA¿308G/A foram mais frequentemente encontrados em pacientes aloimunizados do que em não aloimunizados (alelo A: 16,4% vs 6,8%; P=0,004; genótipo GA: 32,8% vs 11,7%; P=0,0021). As frequências do alelo IL1B¿511T e dos genótipos IL1B¿511TT e CT foram significativamente maiores em aloimunizados quando comparado com os pacientes não aloimunizados (alelo T: 53,0% vs 37,5%; P= 0,0085; genótipos CT + TT: 81,82% vs 60,87%; P=0,0071). Com relação aos alelos HLA classe II, encontrou-se uma alta frequência do alelo HLA-DRB1*15 em pacientes aloimunizados aos antígenos Rh comparados aos não aloimunizados (15,63% vs 6,98%; P=0,044). Os resultados demonstraram que polimorfismos nos genes TNFA, IL1B e HLA-DRB1 estão associados com um maior risco de desenvolvimento de anticorpos anti-eritrocitários em pacientes com doença falciforme. Os achados deste trabalho podem contribuir futuramente para melhorar as estratégias transfusionais e terapêuticas para os pacientes com doença falciformeAbstract: Red blood cell (RBC) alloimmunization is one of the serious complications associated with transfusion therapy in patients with sickle cell disease (SCD). The presence of the alloantibodies also hinders the provision of compatible blood for these patients and can lead to delayed hemolytic transfusion reactions (DHTR) and autoantibody formation. Most developed antibodies are directed to the Rh antigens. However, differences in the immune response of transfused patients who develop alloantibodies (responders) and who do not develop antibodies (non-responders) are not completely known. The hypothesis is that susceptibility to RBC alloimmunization is governed by many factors including genetic diversity among individuals. The aim of this study was to identify blood group alleles of 161 patients with SCD in chronic transfusion therapy (67 alloimmunized and 94 non-alloimmunized) and associations of polymorphisms on immunologically relevant genes (HLA genes and cytokines) with RBC alloimmunization. RBC genotyping was performed by microarray analysis with HEA BeadChipTM, RHD BeadChipTM and RHCE BeadChipTM (Immucor). Cytokine gene polymorphisms were analysed by PCR, PCR-RFLP and TaqMan genotyping assay (Applied Biosystems) while, HLA class II typing was performed using PCR-SSO (One Lambda). The Hardy-Weinberg equilibrium and the allelic and genotypic frequencies were obtained by Arlequin software. Allele and genotype frequencies were compared using the Fisher¿s exact test. The RBC antigen profile determination revealed that the C¿E¿, K¿, Fy(a¿), Jk(b¿), S¿ phenotype is prevalent. Also it was also found that 65% of patients with alloantibodies anti-Rh had Rh antigens variants which led to the development of clinically significant antibodies. Furthermore, analysis of cytokine gene polymorphisms revealed increased percentage of A allele and GA genotype of the TNFA¿308G/A in alloimmunized compared to non-alloimmunized patients (A allele: 16.4% vs 6.8%; P=0.004; GA genotype: 32.8% vs 11.7%; P=0.0021). Moreover, IL1B¿511T allele and IL1B¿511TT and CT genotype frequencies were significantly higher in alloimmunized than in non-alloimmunized patients (T allele: 53.0% vs 37.5%; P=0.0085; CT + TT genotypes: 81.82% vs 60.87%; P=0.0071). In relation to HLA class II, we found a higher frequency of HLA-DRB1*15 in alloimmunized patients to Rh antigens compared to non-alloimmunized (15.63% vs 6.98%; P=0.044). Results showed that TNFA, IL1B and HLA-DRB1 gene polymorphisms are associated with an increased risk of developing RBC antibodies in Brazilian patients with SCD. These findings can contribute, in the future, to improve transfusion and therapeutic strategies for patients with SCDDoutoradoClínica MédicaDoutora em CiênciasFAPESP2013/01426-1[s.n.]Castilho, Lilian Maria deCosta, Fernando FerreiraSell, Ana MariaArnoni, Carine PriscoZorzetto, Nicola Amanda ConranUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSippert, Emilia Ângela, 1987-2016info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online ( 122 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1628107SIPPERT, Emilia Ângela. Associação de polimorfismos genéticos com a aloimunização eritrocitária em pacientes portadores de anemia falciforme. 2016. 1 recurso online ( 122 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1628107. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/966841Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-04-05T11:18:36Zoai::966841Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-04-05T11:18:36Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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