Caracterização da atividade das células dendríticas plasmocitóides e assinatura do interferon tipo I na síndrome antifosfolípide trombótica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Santos, Ana Paula Rosa dos, 1996-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3425
Resumo: Orientadores: Fernanda Loureiro de Andrade Orsi, Bruna de Moraes Mazetto Fonseca
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spelling Caracterização da atividade das células dendríticas plasmocitóides e assinatura do interferon tipo I na síndrome antifosfolípide trombóticaCharacterization of plasmocytoid dendritic cell activity and type 1 interferon signature in thrombotic antiphospholipid syndromeSíndrome antifosfolipídicaTromboseCélulas dendríticasInterferon tipo IAntiphospholipid syndromeThrombosisDendritic cellsInterferon type IOrientadores: Fernanda Loureiro de Andrade Orsi, Bruna de Moraes Mazetto FonsecaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O risco trombótico na síndrome antifosfolípide (SAF) é conferido pela associação dos anticorpos antifosfolípides (aPL) com estímulo pró-coagulante adicional, como a inflamação. Dentre as respostas inflamatórias, a produção de grandes quantidades de interferon (IFN)-1 pelas células dendríticas plasmocitóides (pDCs) faz parte da fisiopatologia dos distúrbios autoimunes sistêmicos, o que levanta a hipótese de que esse mecanismo também possa estar associado às manifestações vasculares da SAF. Este projeto teve como objetivo avaliar a associação entre pDCs e produção de IFN-1 com SAF trombótica. Foram incluídos pacientes com SAF trombótica (SAF-t) primária e secundária, portadores de aPL assintomáticos e indivíduos sem trombose (controles). A contagem de pDCs em sangue periférico e a expressão intracelular de IFN-? (na presença ou não de estímulo com oligodesoxinucleotídeos [CPG]) foram quantificadas por citometria de fluxo. A expressão de cinco genes indutores de IFN-I: ISG15, OASL, Ly6E, MX1 e OAS1 em células mononucleares foi determinada por qPCR. As diferenças entre os grupos foram avaliadas por testes qui-quadrado ou Kruskal-Wallis. Um total de 50 pacientes com SAF-t secundária, 50 pacientes com SAF-t primária, 20 portadores assintomáticos de aPL e 50 indivíduos sem trombose foram incluídos. A expressão intracelular de IFN-? foi aumentada após estimulação com CPG na SAF-t secundária (1,56%; IQR 1,07-2,02) e SAF-t primária (0,96%; IQR 0,55-1,24), quando comparados aos portadores de aPL (0,71%; IQR 0,42-0,93) e controles (0,48%; IQR 0,24-0,78; P <0,0001). As expressões de mRNA de ISG15, OASL, Ly6E, MX1 e OAS1 foram maiores na SAF-t secundária, mas não na primária, em relação aos portadores de aPL e controles. A expressão de proteínas e mRNA relacionadas à resposta do IFN-1 foi semelhante entre pacientes com perfil triplo positivo para aPL e os demais perfis de aPL. Nossos resultados apontam para uma associação entre a resposta do IFN-1 e a SAF-t. Como a expressão de IFN-1 não foi aumentada em portadores de aPL, nem associada aos perfis de aPL de maior risco (como tripla positividade), tal mecanismo parece não estar relacionado à presença de aPL isoladamente. Tendo em vista que a ocorrência de trombose na SAF depende de fatores de risco que se somam a ação patológica dos anticorpos, os resultados deste estudo sugerem que a atividade do sistema imune inato, através da ação das pDCs e da via do IFN-1, pode ser um fator patológico adicional para o aparecimento de manifestações clínicas, como a trombose, da SAFAbstract: Thrombotic risk in antiphospholipid syndrome (APS) is conferred by the association of antiphospholipids (aPL) antibodies (first hit) with additional pro-coagulant stimulus (second hit), such as Inflammation. Among inflammatory responses, the production of large amounts of interferon (IFN)-1 by plasmacytoid dendritic cells (pDCs) is at the basis of systemic autoimmune disorders pathophysiology, which raises the hypothesis that this mechanism could also be associated with vascular manifestations of APS. Here, we determined the association of pDCs and IFN-1 production with thrombotic APS. Patients with thrombotic primary (t-PAPS) and secondary APS (t-SAPS), asymptomatic aPL carriers and individuals without thrombosis (controls) were included. Circulating pDCs and IFN-? intracellular expression (in the presence or not of oligodeoxynucleotides [CPG] stimulus) were quantified by flow cytometry. The expression of five IFN-I inducing genes: ISG15, OASL, Ly6E, MX1 and OAS1 in mononuclear cells was determined by qPCR. Between-group differences were evaluated using chi-square or Kruskal-Wallis tests. A total of 50 patients with t-PAPS, 50 patients with t-SAPS, 20 aPL carriers and 50 individuals without thrombosis (controls) were included. Intracellular expression of IFN-? was increased after CPG stimulation in both t-SAPS (1.56%; IQR 1.07-2.02) and t-PAPS (0.96%; IQR 0.55-1.24), when compared to the aPL carriers (0.71%; IQR 0.42-0.93) and controls (0.48%; IQR 0.24-0.78; P<0.0001). ISG15, OASL, Ly6E, MX1 and OAS1 mRNA expressions were higher in t-SAPS (but not in t-PAPS) than in aPL carriers and controls. The expression of proteins and mRNA related to IFN-1 response was similar between triple aPL-positive profile and other aPL profiles. Our results point towards an association of IFN-1 response and t-APS. Since IFN-1 expression was not increased in aPL carriers or associated with higher-risk aPL profile, such mechanism seems not to be related to the presence of aPL alone. It is possible that IFN-1 response constitutes a complementary mechanism for triggering clinical manifestations in APSMestradoPatologia ClínicaMestra em CiênciasCAPES88887-608900/2021-00FAPESP2019/20891-3[s.n.]Orsi, Fernanda Loureiro de Andrade, 1975-Fonseca, Bruna de Moraes Mazetto, 1987-Pincinato, Eder de CarvalhoRezende, Suely MeirelesUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências MédicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSantos, Ana Paula Rosa dos, 1996-20222022-02-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (101 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/3425SANTOS, Ana Paula Rosa dos. Caracterização da atividade das células dendríticas plasmocitóides e assinatura do interferon tipo I na síndrome antifosfolípide trombótica. 2022. 1 recurso online (101 p.) 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