Papel dos AGCCs e receptor FFAR2 na morte de neutrófilos induzida por Aggregatibacter actinomycetemcomitans

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Sernaglia, Erica Moraes, 1989-
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638112
Resumo: Orientador: Marco Aurelio Ramirez Vinolo
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spelling Papel dos AGCCs e receptor FFAR2 na morte de neutrófilos induzida por Aggregatibacter actinomycetemcomitansThe role of SCFAs and receptor FFAR2 in neutrophils death induced by Aggregatibacter actinomycetemcomitansApoptoseÁcidos graxos de cadeia curtaNeutrófilosFFAR2MacrófagosApoptosisShort chain fatty acidNeutrophilsFFAR2MacrophagesOrientador: Marco Aurelio Ramirez VinoloDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Os neutrófilos são as primeiras células a migrarem durante o processo inflamatório, atuando na internalização e killing de micro-organismos invasores. Neutrófilos possuem meia vida curta e, uma vez em apoptose, são engolfados e removidos dos tecidos por macrófagos pelo processo denominado eferocitose. Ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) são produtos do metabolismo bacteriano, os quais modulam a migração, ativação e função efetora de neutrófilos. Contudo, pouco é conhecido a respeito do seu efeito sobre a morte dessas células. Neste trabalho foram analisadas as vias envolvidas na ação dos AGCCs sobre a morte de neutrófilos e a implicação desse efeito no processo de eferocitose e no perfil de resposta frente a bactéria Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), bactéria esta que está associada à periodontite, condição inflamatória crônica dos tecidos de suporte dos dentes na qual há aumento da concentração local de AGCCs. Foram realizados experimentos com neutrófilos isolados de camundongos incubados com Aa e AGCCs (acetato e butirato) in vitro. Butirato induziu apoptose, mas não necrose de neutrófilos. Esse efeito foi observado na presença e na ausência da bactéria Aa e envolveu, em parte, a ativação do receptor FFAR2. Já o acetato, nas concentrações e tempos testados, não apresentou efeito sobre a viabilidade/morte de neutrófilos. Posteriormente, verificou-se que o butirato aumentou a atividade das caspases 8 e 9 e que seu efeito pró-apoptótico foi bloqueado na presença de inibidor de caspases. Utilizando neutrófilos FFAR2-/- a ativação de caspase 8 foi mantida. Os efeitos modulatórios do butirato sobre a produção de citocinas foram mantidos mesmo na presença do inibidor de caspases, indicando que são independentes da ação desses AGCCs sobre a apoptose de neutrófilos. Ao avaliar a eferocitose de neutrófilos pré-tratados com AGCCs por macrófagos in vivo e in vitro não foi observada alteração significativa. Contudo, a produção de citocinas pelos macrófagos após eferocitose foi distinta (menor produção de TNF-alfa). A adição de neutrófilos não modificou a capacidade fagocítica dos macrófagos frente à bactéria Aa. No modelo de infecção in vivo, observou-se maior número de bactérias nas câmaras subcutâneas em que foram inoculados neutrófilos FFAR2+/+ tratados com butirato, além de redução da concentração de TNF-alfa e aumento na produção de CXCL-1. Com uso de neutrófilos de animais FFAR2-/- previamente incubados com butirato, o número de bactérias viáveis foi semelhante entre as condições. Porém o efeito sobre a produção de TNF-alfa (redução) nas câmaras foi mantido. Os resultados ora apresentados sugerem que o AGCC butirato induz apoptose de neutrófilos, efeito esse que reduz a atividade microbicida in vivo. No entanto, outros efeitos, tanto em neutrófilos quanto macrófagos (in vitro e in vivo), incluindo sua ação sobre a produção de mediadores inflamatórios, são independentes da ação pró-apoptótica do butirato sobre os neutrófilos. Com isso, concluímos que o AGCC butirato altera a viabilidade de neutrófilos e com isso modifica a resposta inicial a bactérias como a Aa, efeito esse que pode ser relevante para o desenvolvimento da periodontiteAbstract: Neutrophils are the first cells to migrate during the inflammatory process, acting on the internalization and killing of invading microorganisms. They present a short half-life and once in apoptosis, they are engulfed and removed from the tissues by macrophages through a process called efferocytosis. Short chain fatty acids (SCFAs) are products of bacterial metabolism which modulate the migration, activation and neutrophil effector function. However, little is known about their effect on the death of these cells. In this work, we have analyzed the pathways involved in the action of SCFAs on the death of neutrophils and the implication of this effect in the process of efferocytosis and in the response profile to Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), a bacterium that is associated with periodontitis, a chronic inflammatory condition of the tooth supporting tissues in which there is an increase in the local concentration of SCFAs. Experiments were performed with neutrophils isolated from mice incubated with Aa and SCFAs (acetate and butyrate) in vitro. Butyrate induces apoptosis but not neutrophil necrosis. This effect was observed in the presence and absence of the Aa bacterium and involved, in part, the activation of the receptor FFAR2. Acetate, at the concentrations and time points tested, showed no effect on the viability/death of neutrophils. Subsequently, it was verified that butyrate increased the activity of caspases 8 and 9 and that its pro-apoptotic effect was blocked in the presence of caspase inhibitor. Using FFAR2-/- neutrophils, the activation of caspase 8 was maintained. The modulatory effects of butyrate on cytokine production were maintained even in the presence of the caspase inhibitor, indicating that they are independent of the action of these AGCCs on neutrophil apoptosis. When evaluating the neutrophil efferocytosis pre-treated with SCFAs by macrophages in vivo and in vitro, no significant change was observed. However, the production of cytokines by macrophages after efferocytosis was distinct (lower production of TNF-alpha). The addition of neutrophils did not modify the phagocytic capacity of the macrophages. In the model of infection in vivo, a greater number of bacteria were observed in the subcutaneous chambers in which FFAR2+/+ -neutrophils treated with butyrate were inoculated, as well as a reduction of TNF-alpha concentration and an increase in CXCL-1 production. When using neutrophils from FFAR2-/- animals previously incubated with butyrate, the number of viable bacteria was similar between conditions. However, the effect on the production of TNF-alpha(reduction) in the chambers was maintained. The results presented here suggest that the SCFA butyrate induces neutrophil apoptosis, which reduces microbicidal activity in vivo. Other effects on both neutrophils and macrophages (in vitro and in vivo), including their action on the production of inflammatory mediators, are independent of the pro-apoptotic action of butyrate on neutrophils. Thus, we conclude that SCFA butyrate alters the death of neutrophils and thereby modifies the initial response to bacteria such as Aa, which may be relevant for the development of periodontitisMestradoImunologiaMestra em Genética e Biologia MolecularFAPESP2014/22909-3[s.n.]Vinolo, Marco Aurélio Ramirez, 1982-Jesus, Marcelo Bispo deSouza, Ana Paula Duarte deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSernaglia, Erica Moraes, 1989-20172017-09-06T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (93 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638112SERNAGLIA, Erica Moraes. Papel dos AGCCs e receptor FFAR2 na morte de neutrófilos induzida por Aggregatibacter actinomycetemcomitans . 2017. 1 recurso online (93 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638112. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1126382Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-03-04T11:41:01Zoai::1126382Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2020-03-04T11:41:01Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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