Avaliação do efeito do agonista dos receptores GPR120 e GPR40 na cicatrização de feridas em camundongos diabéticos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Prado, Thais Paulino do, 1995-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640067
Resumo: Orientador: Eliana Pereira de Araújo
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spelling Avaliação do efeito do agonista dos receptores GPR120 e GPR40 na cicatrização de feridas em camundongos diabéticosEvaluation of effect of agonist of receptors GPR120 e GPR40 na wound healing of diabetic woundCicatrização de feridasÁcidos graxosInflamaçãoWound healingFatty acidsInflammationOrientador: Eliana Pereira de AraújoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de EnfermagemResumo: A progressão mundial do diabetes e as complicações associadas à hiperglicemia evidenciam a ocorrência de feridas crônicas, que resultam em amputação, e impulsionam a busca por novas tecnologias no tratamento dessas lesões. Receptores GPR120 e GPR40 são potenciais alvos terapêuticos no tratamento de distúrbios metabólicos, por exercerem efeitos anti-inflamatórios e sobre a estimulação da proliferação celular. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do GW9508, um agonista duplo dos receptores GPR120 e GPR40, na cicatrização de feridas em modelo experimental. Foram utilizados camundongos C57/BL6J machos, adultos não diabéticos e diabéticos induzidos por baixas doses de estreptozotocina. Os animais foram submetidos a confecção de duas feridas excisionais de 6mm na região dorsal. A retração da pele foi estabilizada com prótese de silicone. Após serem aleatoriamente divididos em veículo ou GW9508, receberam tratamento tópico com 20µL de gel de carbopol incorporado ao veículo ou GW9508 a 100µM, uma vez ao dia até 5º ou 12º dia pós-lesão, quando o tecido foi coletado. Os grupos foram comparados quanto a retração macroscópica das feridas, morfologia do tecido cicatricial e expressão gênica por RT-PCR. Para as análises estatísticas aplicamos o teste t de Student em amostras independentes e para mais de duas variáveis, análise de variância (ANOVA), considerando p<0,05. O tratamento tópico com o GW9508 em camundongos não diabéticos aumenta a velocidade de cicatrização de feridas nos dias 6 e 8 pós-lesão, enquanto em camundongos induzidos ao diabetes esse efeito não foi observado. Durante a fase proliferativa, o tratamento com GW9508 diminuiu a expressão gênica de f480, il-1ß, mmp9 e vegf quando comparado ao veículo.O tratamento não modificou quantitativamente a deposição de fibras de colágeno, mas foi capaz de alterar a morfologia do tecido conjuntivo, apresentando derme mais entrelaçada pelas fibras de colágeno e formação de papilas dérmicas, o que torna o tecido cicatricial mais resistente e mais próximo à pele íntegra. A reanálise de dados de sequenciamento de RNA de célula única do tecido da ferida com base nos dados publicados de Guerrero-Juarez et al, mostrou 20 aglomerados de células organizadas principalmente em quatro linhagens compostas por fibroblastos, miofibroblastos, células mielóides e células endoteliais. Os genes modulados pelo tratamento são expressos por clusters celulares de fibroblastos e células de origem mieloide importantes no processo de cicatrização. Nosso estudo mostrou que o tratamento tópico com GW9508 aumenta a velocidade de cicatrização da ferida em camundongos saudáveis, mas não em camundongos diabéticos. O tratamento modula negativamente genes inflamatórios na fase proliferativa expressos por fibroblastos e células mieloides resultando em tecido estruturalmente mais semelhante a pele íntegra. Estudos futuros poderão colaborar para melhor entendimento dos mecanismos envolvidos nesse fenômeno, e identificação da melhor forma do emprego destes agonistasAbstract: Worldwide progression of diabetes and the complications associated with hyperglycemia highlight a number of chronic wounds that result in amputation, and drive a search for new technologies in the treatment of these lesions. GPR120 and GPR40 receptors are potential therapeutic targets in the treatment of metabolic disorders, as they exert anti-inflammatory effects and stimulate cell proliferation. The aim of this study was to evaluate the effect of GW9508, a dual agonist of GPR120 and GPR40 receptors, on wound healing in an experimental model. We use male C57 / BL6J mice, non-diabetic and diabetic adults induced by low doses of streptozotocin. Animals underwent two 6mm excision wounds in the dorsal region. Skin retraction was stabilized with silicone prosthesis. After being randomly divided into vehicle or GW9508, they received topical treatment with 20µL of carbopol gel incorporated into the vehicle or GW9508 at 100µ once daily until the 5th or 12th day after injury, when tissue was collected. The groups were compared for macroscopic wound retraction, scar tissue morphology and gene expression by RT-PCR. For statistical analysis we applied the Student t test on independent samples and for more than two variables, analysis of variance (ANOVA), considering p <0.05. Topical treatment with GW9508 in non-diabetic mice increases wound healing rate on days 6 and 8 post-injury, while in diabetes-induced mice this effect was not observed. During the proliferative phase, GW9508 treatment decreased f480, il-1ß, mmp9 and vegf gene expression when compared to vehicle. The treatment did not quantitatively modify collagen fiber deposition but was able to alter connective tissue morphology , presenting dermis more intertwined by collagen fibers and formation of dermal papillae, which makes scar tissue more resistant and closer to intact skin. Reanalysis of wound cell single cell RNA sequencing data based on published data from Guerrero-Juarez et al, showed 20 cell clusters organized mainly into four strains composed of fibroblasts, myofibroblasts, myeloid cells, and endothelial cells. Treatment-modulated genes are expressed by fibroblast cell clusters and cells of myeloid origin important in the healing process. Our study showed that topical treatment with GW9508 increases wound healing speed in healthy mice, but not in diabetic mice. The treatment negatively modulates proliferative inflammatory genes expressed by fibroblasts and myeloid cells resulting in structurally more tissue-like skin. Future studies may contribute to a better understanding of the mechanisms involved in this phenomenon, and identification of highest use of these agonistsMestradoCuidado e Inovação Tecnológica em Saúde e EnfermagemMestra em Ciências da SaúdeCAPES1850553FAPESP2013/07607-8[s.n.]Araujo, Eliana Pereira de, 1965-Andrade, Thiago Antônio Moretti deLeiria, Luiz OsórioUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de EnfermagemPrograma de Pós-Graduação em EnfermagemUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASPrado, Thais Paulino do, 1995-20192019-06-28T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online ( 62 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640067PRADO, Thais Paulino do. Avaliação do efeito do agonista dos receptores GPR120 e GPR40 na cicatrização de feridas em camundongos diabéticos. 2019. 1 recurso online ( 62 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Enfermagem, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640067. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1157592Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-12-07T14:01:54Zoai::1157592Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2020-12-07T14:01:54Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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