Caracterização do papel de GSK-3ß sobre o promotor gênico da Miostatina e seus possíveis transreguladores

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fontoura, Marina Alves, 1993-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636941
Resumo: Orientadores: Lúcia Elvira Alvares, Murilo de Carvalho
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spelling Caracterização do papel de GSK-3ß sobre o promotor gênico da Miostatina e seus possíveis transreguladoresCharacterization of GSK-3beta's role upon Myostatin gene promoter and its putative transregulatorsMiostatinaGlicogênio sintase quinase 3 betaRegulação da expressão gênicaVia de sinalização WntMúsculo esqueléticoMyostatinGlycogen synthase kinase 3 betaGene expression regulationWnt signaling pathwaySkeletal muscleOrientadores: Lúcia Elvira Alvares, Murilo de CarvalhoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A Miostatina (MSTN) é uma proteína reguladora da deposição da musculatura esquelética e de sua homeostase. Ela atua controlando o balanço entre a proliferação e a diferenciação dos mioblastos, regulando a atividade de genes e proteínas do ciclo celular e dos fatores miogênicos, fatores de transcrição essenciais à diferenciação dos precursores miogênicos e à formação das fibras musculares. Níveis elevados de MSTN são associados a doenças que causam degeneração dos músculos esqueléticos, tais como atrofias, distrofias musculares e caquexia. A proteína GSK-3beta também é encontrada em níveis elevados em pacientes caquéticos e, recentemente, tem sido relacionada ao controle da homeostase e da regeneração muscular devido ao seu papel negativo sobre a via de síntese e degradação proteica Akt/mTOR. GSK-3beta também pode participar da ativação do fator transcricional CREB1 e na regulação de MEIS1 durante a miogênese, mecanismos que a colocam como forte candidata na regulação da atividade do promotor gênico basal da Mstn, o qual possui sítios de ligação para estes fatores de transcrição, em adição ao sítio para NF-Y, importante regulador da miogênese e do ciclo celular. Considerando este cenário, o presente trabalho se propôs a verificar os efeitos da proteína GSK-3beta sobre a transcrição da Mstn por meio da transfecção de células C2C12 com construções de expressão de GSK-3beta. Ademais, nós tratamos mioblastos C2C12 com LiCl, um conhecido inibidor desta proteína. As análises de expressão gênica diferencial revelaram que a proteína GSK-3beta é capaz de aumentar a expressão da Mstn e inibir a transcrição de Creb1, Meis1 e das variantes de Nf-ya, enquanto o comportamento oposto é observado nos tratamentos com LiCl. Foi detectado um leve aumento da quantidade de proteína MSTN em células tratadas com GSK-3beta, enquanto LiCl reduziu os níveis de expressão da proteína. Ensaios da dupla luciferase mostraram que a modulação de GSK-3beta não modifica a atividade do promotor basal da Mstn, mas análises de bioinformática indicam que a indução de expressão da Mstn pode ser consequência da inibição da via Wnt/beta-catenina por GSK-3beta. Nossos dados apontam para GSK-3beta como um alvo importante de pesquisas visando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para modular da expressão da Mstn de modo a recuperar a massa e função de músculos comprometidosAbstract: Myostatin (MSTN) is a regulatory protein of skeletal muscle deposition and its homeostasis. This protein controls the balance between the proliferation and differentiation of myoblasts, regulating the activity of cell cycle genes and the myogenic factors, which are essential transcription factors for the differentiation of myogenic precursor cells into functional muscle fibers. High levels of MSTN are correlated with diseases that cause skeletal muscle degeneration such as cachexia, muscular atrophies and dystrophy. Patients diagnosed with cachexia show high levels of GSK-3beta, in accordance with the association of this protein with the control of muscle homeostasis and regeneration due to its negative role in Akt/mTOR pathway of protein synthesis and degradation. GSK-3beta may also activate CREB1 transcriptional factor and control Meis1 transcription during myogenesis. CREB1 and MEIS1, together with NF-Y, an important regulator of myogenesis and cell cycle, are putative regulators of Mstn transcription through its basal promoter. That being considered, GSK-3beta is, therefore, a promising candidate for the modulation of Mstn gene. Considering this scenario, the present work aimed to verify the effects of GSK-3beta on Mstn transcription by the transfection of C2C12 cells with GSK-3beta expression constructs. In addition, we treated C2C12 myoblasts with LiCl, a known inhibitor of this protein. Differential gene expression evaluation revealed that GSK-3beta is capable of enhancing Mstn expression and inhibiting the transcription of Creb1, Meis1 and Nf-ya variants, whereas the opposite behavior is observed in LiCl treatments. A slight increase in the amount of MSTN protein was detected in myoblasts treated with GSK-3beta, while LiCl reduced the protein expression levels. Dual-luciferase assays have shown that GSK-3beta modulation does not modify the activity of Mstn basal promoter, but bioinformatics analysis indicate that the induction of Mstn expression may be a consequence of the inhibition of Wnt/beta-catenin pathway by GSK-3beta. Our data point to GSK-3beta as an important research target for the development of therapeutic strategies in modulating Mstn expression in order to recover impaired muscle mass and functionMestradoBiologia TecidualMestra em Biologia Celular e EstruturalCNPQ131739/2016-6[s.n.]Alvares, Lucia Elvira, 1968-Carvalho, Murilo de, 1979-Geraldo, Murilo VieiraSaito, ÂngelaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e EstruturalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFontoura, Marina Alves, 1993-20182018-09-28T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (99 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636941FONTOURA, Marina Alves. Caracterização do papel de GSK-3ß sobre o promotor gênico da Miostatina e seus possíveis transreguladores. 2018. 1 recurso online (99 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636941. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1092051Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-09-03T13:23:51Zoai::1092051Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2019-09-03T13:23:51Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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