Ação de xenobioticos em membranas biologicas e sinteticas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Malheiros, Sonia Valeria Pinheiro
Data de Publicação: 1999
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1587880
Resumo: Orientador: Nilce Correa Meirelles
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spelling Ação de xenobioticos em membranas biologicas e sinteticasMembranas (Biologia)Hemolise e hemolisinasSangueOrientador: Nilce Correa MeirellesTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O presente trabalho reporta um estudo da interação do antipsicótico trifluoperazina (TFP), do anestésico local dibucaína (OSC) e do antihelmíntico praziquantel (PZQ) com membranas biológicas e sintéticas. A interação droga-membrana foi estudada através da determinação do coeficiente de partição das drogas entre vários sistemas de membrana e água, e também pela monitoração da atividade hemolítica (determinação das razões efetivas drogas/lipídio para proteção e indução de lise, determinação do efeito térmico envolvido na hemólise, análise morfológica e determinação do perfil de eluição de lipídios). Além do estudo da contribuição do grau de ionização da TFP e da OSC na interação com membranas. A TFP apresentou o maior coeficiente de partição em todas as membranas e a melhor eficácia hemolítica, seguida pela OSC e pelo PZQ. A maior partição da TFP em relação à OSC deve-se às interações específicas com as proteínas da membrana bem como à contribuição da maior concentração da forma neutra em pH 7,4. A proteção induzida pelos xenobióticos em condições hiposmóticas está diretamente relacionada à hidrofobicidade dos compostos e é produzida pela inserção das formas monoméricas na membrana em concentrações inferiores às de saturação da membrana. A razão efetiva drogallipídio para a hemólise isosmótica induzida pela TFP ocorre muito antes de uma real saturação da membrana, enquanto que as razões efetivas drogallipídio para OSC e PZQ refletem uma real saturação da membrana. A hidrofobicidade parece ser um fator determinante na lise isosmótica induzida pelos xenobióticos embora fatores como a propriedade de agregação da TFP e a baixa solubilidade do PZQ tenham sido fundamentais para a indução ou inibição da hemólise. A hemólise induzida pela TFP e pela OSC são processos predominantemente entálpicos onde os eventos que mais contribuem são: a interação específica com proteínas da membrana e a formação de micelas mistas, no caso da TFP, e, a intercalação do monômero na membrana, no caso da OSC. Todos os xenobióticos estudados induziram estomatocitose e promoveram eluição de fosfolipídios e colesterol, no entanto a saída de lipídios não está proporcionalmente relacionada à hemólise. Os resultados obtidos sugerem que distintos mecanismos celulares de interação com a membrana são responsáveis pelos mecanismos de citotoxicidade de cada droga e revelam a multiplicidade de fatores (hidrofobicidade, solubilidade, grau de ionização, propriedades de agregação, afinidade específica por determinado componente da membrana e efeitos estéricos) que devem ser considerados na interpretação do fenômeno hemolítico ou, de uma maneira mais genérica, da interação de anfifílicos com membranas biológicasAbstract: The present work reports a study of the interaction of the antipsychotic trifluoperazine (TFP), the local anesthetic dibucaine (DBC) and the antihelminthic praziquantel (PZQ) with biological and synthetic membranes. The drug-membrane interaction was studied by the determination of the partition coefficient of the drugs between various membrane systems and water, and by monitoring the hemolytic activity (determination of drugllipid ratios for protection and Iysis), determination of the thermal effect involved in hemolysis, morphological analysis and determination of the release of membrane lipids). In addition the study of TFP and DBC ionization contribution to membrane interaction was performed. TFP presented the higher partition coefficient in ali studied membranes and the higher hemolytic efficacy, followed by OSC and PZQ. The higher partition of TFP in relation to OSC is due to the specific interaction with membrane proteins and to the greater contribution of the neutral form at pH 7.4. The protection induced by the drugs in hyposmotic conditions is directly related to the compounds' hydrophobicity and it is triggered by the monomeric drug partition into membrane, in lower concentrations than those required for membrane saturation. The effective drugllipid ratio in the isosmotic hemolysis induced by TFP occurs before membrane saturation while for OSC and PZQ the Iytic drugllipid ratio reflect a real membrane saturation. The hydrofobicity seems to be a determinant factor in the induced Iysis although factors as TFP aggregative property and the low solubility of PZQ have became incisive to the induction or inhibition of hemolysis. The TFP and OSC induced Iysis are primarily enthalpyc process in which the events that more effectively contribute are the specific membrane protein interaction and micelle-mixed formation in case of TFP, and the monomer intercalation into membrane, for DBC. Ali the studied drugs induced stomatocytosis. The phospholipid and cholesterol release induced by the drugs are not directly related to hemolysis. The results presented suggest that distinct pathways are responsible for the Iytic effect induced for each drug and reveal the plurality of factors (hydrofobicity, solubility, ionization degree, aggregative properties, specific affinity for membrane components and steric effects) that must be considered in the interpretation of the hemolytic phenomenon or, in a more general view, the interaction of amphiphiles with biological membranesDoutoradoBioquímicaDoutor em Ciências Biológicas[s.n.]Meirelles, Nilce Correa, 1943-Ogo, Satie HatsushikaSantana, Maria Helena AndradeVolpe, Pedro Luiz OnófrioHyslo, StephenUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Ciências BiológicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMalheiros, Sonia Valeria Pinheiro19991999-07-04T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf132p. : il.(Broch.)https://hdl.handle.net/20.500.12733/1587880MALHEIROS, Sonia Valeria Pinheiro. Ação de xenobioticos em membranas biologicas e sinteticas. 1999. 132p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1587880. 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