Desenvolvimento e caracterização de carreadores lipídicos nanoestruturados contendo docetaxel para o tratamento do câncer de mama : Development and characterization of nanostructured lipid carriers loaded with docetaxel for the treatment of breast cancer

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carvalho, Fabíola Vieira de, 1990-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/9640
Resumo: Orientadores: Eneida de Paula, Lígia Nunes de Morais Ribeiro
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Os tratamentos disponíveis incluem cirurgia, radioterapia, imunoterapia e quimioterapia, todos com taxas de sucesso diretamente relacionadas à precocidade do diagnóstico. As estratégias nanotecnológicas podem melhorar a eficácia da quimioterapia, promovendo a liberação sustentada e reduzindo a toxicidade sistêmica. O objetivo dessa dissertação foi o desenvolvimento e caracterização de carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) contendo o fármaco docetaxel (DTX) a 0,5% (m/m), desenhado para aumentar a eficácia terapêutica e diminuir a toxicidade sistêmica do tratamento quimioterápico do câncer de mama. Após desenvolvimento e verificação da metodologia analítica para quantificar o DTX por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), foi conduzido planejamento fatorial a fim de encontrar uma formulação otimizada de CLN: em concentração, proporção entre os componentes, isto é, com estabilidade de prateleira e alta eficiência de encapsulação (%EE) do antineoplásico, em concentração terapêutica. A caracterização da formulação otimizada se deu por diferentes técnicas (DLS, NTA, MET, MEV, DSC e DRX), além da %EE do DTX, estudo da estabilidade físico-química e ensaios in vitro: cinética de liberação e avaliação de citotoxicidade (MTT) contra 3 linhagens celulares (4T1, MCF-7 e NIH-3T3). A formulação otimizada continha miristato de miristila (como lipídio sólido), uma mistura de óleo de copaíba (OC) e Miglyol 812® (como lipídios líquidos) e Pluronic F-68 (surfactante), além do DTX (20:80:10:0,5 % m/m, respectivamente). A estabilidade da formulação (CLNDTX) e seu controle sem DTX (CLNCTL) foi acompanhada por 12 meses (a 25 ºC) quanto ao tamanho, índice de polidispersão (PDI), potencial Zeta (PZ) e concentração de partículas, além da %EE de DTX. A liberação sustentada do DTX encapsulado nos CLN otimizados foi comparada à do medicamento de referência (Docetaxel 20 mg.mL-1, Blau Farm. S.A), usando-se células do tipo Franz. A formulação otimizada apresentou partículas com distribuição relativamente homogênea (PDI < 0,200) de tamanhos (190-230 nm), PZ negativo (|29–35|mV), ca. 4.1013 partículas.mL-1 e %EE de quase 100%. Os experimentos cinéticos revelaram que o DTX encapsulado foi liberado de forma sustentada em relação à referência, sendo o equilíbrio alcançado após 54 e 10 h, respectivamente. Testes de citotoxicidade in vitro revelaram o efeito antiproliferativo de CLNDTX e do excipiente OC, reduzindo a viabilidade celular de células cancerígenas de mama (4T1/MCF-7) e saudáveis (NIH-3T3) mais do que DTX comercial. Desta forma a formulação CLNDTX surge como um promissor sistema de administração do DTX, cujo efeito é adjuvado pelo do OC (possivelmente permitindo o uso de doses mais baixas do antineoplásico) e cuja liberação sustentada, em clínica, pode também diminuir sua toxicidade sistêmicaAbstract: Nowadays, breast cancer is a relevant public health problem because it is the type of cancer with the highest incidence in women, worldwide. The available treatments include surgery, radiotherapy, immunotherapy, and chemotherapy, all of which have success rates directly related to early diagnosis. Nanotechnological strategies can improve chemotherapy effectiveness by promoting sustained release and reducing systemic toxicity. The objective of this dissertation was the development and characterization of nanostructured lipid carriers (CLN) containing the drug docetaxel (DTX) at 0.5% (m/m), designed to increase therapeutic efficacy and decrease systemic toxicity of cancer chemotherapy treatment breast. After developing and verifying the analytical methodology to quantify DTX by high performance liquid chromatography (HPLC), a factorial design was carried out, to find an optimized NLC formulation: in concentration, proportion between components, that is, with shelf-stability and containing high encapsulation efficiency (%EE) of the antineoplastic, in therapeutic doses. The characterization of the optimized formulation was carried out by different techniques (DLS, NTA, MET, DSC and XRD), in addition to the evaluation of the %EE, physicochemical stability over time and in vitro experiments: release kinetics and cytotoxicity (MTT) tests against 3 cell lineages: 4T1, MCF-7 and NIH-3T3. The optimized NLC formulation was composed of myristyl myristate (solid lipid), copaiba oil and Miglyol 812® (liquid lipids), Pluronic F-68 (surfactant) and DTX (20:80:10:0.5 % w/w, respectively). The stability of the formulation (NLCDTX) and its control prepared without docetaxel (NLCCTL) was evaluated for 12 months (at 25 ºC) regarding size, polydispersity index (PDI), zeta potential (ZP), particle concentration, and %EE. The sustained release of DTX encapsulated in the NLC was compared to that of the reference (Docetaxel 20 mg.mL-1, Blau Farm. S.A) in Franz-like cells. The optimized formulation showed particles of relatively homogeneous distribution (PDI< 0.200) of sizes (190-230 nm) negative ZP (|29–35|mV), ca. 4.1013 particles/mL and almost 100% %EE. Kinetic experiments revealed that the encapsulated DTX was released in a sustained manner in relation to the reference, with equilibrium reached after 54 and 10 h, respectively. In vitro cytotoxicity tests revealed the antiproliferative effect of NLCDTX and the excipient CO, reducing the cell viability of breast cancer cells (4T1/MCF-7) and healthy cells (NIH-3T3) more than commercial DTX. Thus, NLCDTX emerges as a promising DTX administration system, whose effect is adjuvanted by that of CO (possibly allowing the use of lower doses of the antineoplastic) and whose sustained release, in clinical practice, may also reduce its systemic toxicityMestradoBioquímicaMestra em Biologia Funcional e MolecularCAPES001[s.n.]Paula, Eneida de, 1963-Ribeiro, Lígia Nunes de Morais, 1986-Araujo, Daniele Ribeiro deChorilli, MarlusUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASCarvalho, Fabíola Vieira de, 1990-20232023-03-10T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (87 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/9640CARVALHO, Fabíola Vieira de. Desenvolvimento e caracterização de carreadores lipídicos nanoestruturados contendo docetaxel para o tratamento do câncer de mama: Development and characterization of nanostructured lipid carriers loaded with docetaxel for the treatment of breast cancer. 2023. 1 recurso online (87 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/9640. 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