Regeneração nervosa após esmagamento de raízes ventrais medulares na interface do SNC e SNP e tratamento com dimetil-fumarato (DMF)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Menezes-de-Carvalho, Nahanna Zimmermann, 1990-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638378
Resumo: Orientador: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira
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spelling Regeneração nervosa após esmagamento de raízes ventrais medulares na interface do SNC e SNP e tratamento com dimetil-fumarato (DMF)Nervous regeneration after medullary ventral roots crushing at the CNS and PNS interface and treatment with dimetyl-fumarate (DMF)NeuroproteçãoPlasticidadeNeurônios motoresDegeneração neuralImunomodulaçãoNeuroprotectionPlasticityMotor neuronsNerve degenerationImmunomodulationOrientador: Alexandre Leite Rodrigues de OliveiraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Lesões no SNC normalmente deixam sequelas de difícil transposição, sendo um importante problema na área médica. A fim de investigar a neuroproteção/degeneração e a plasticidade sináptica de motoneurônios, além do potencial de uma variedade de tratamentos, diferentes modelos experimentais de lesão axonal têm sido propostos. Recentes estudos realizados com uso da droga imunomoduladora dimetil-fumarato (DMF), para tratamento de doenças neurodegenerativas apresentaram efeitos promissores. Portanto, nesse trabalho investigamos os efeitos do DMF no que tange a neuroproteção e sua influência sobre a resposta glial, em animais C57BL/6, submetidos ao esmagamento de raízes motoras, na intumescência lombar da medula espinal. Os animais foram divididos em grupo lesão tratado com veículo (grupo controle, n=7) e grupos lesão associado ao tratamento com DMF, em diferentes doses (15, 30, 45, 90 e 180mg/Kg; n=7 por dose, sendo o DMF diluído em solução 0,08% de metilcelulose). Avaliou-se sobrevivência neuronal, através da coloração de Nissl, recuperação funcional, pelo sistema CatWalk e mecanocepção pelo teste de von-Frey, sendo a sobrevida de 4 semanas pós-lesão. A dose que apresentou melhores resultados diante destes testes (90mg/kg) foi utilizada para o tratamento num período de oito semanas, sendo este grupo posteriormente submetido às mesmas análises. Imunoistoquímica foi empregada para avaliar a cobertura sináptica, reatividade astroglial e reatividade microglial, utilizando os anticorpos primários anti-sinaptofisina (terminais pré-sinápticos), GAD65 (terminações pré-sinápticas GABAérgicas - inibitórias), VGLUT1 (terminações pré-sinápticas glutamatérgicas - excitatórias), IBA1 (marcador para micróglia) e GFAP (marcador para astrócitos). Análises moleculares, em relação à expressão gênica, por qRT-PCR, levaram em conta a produção de citocinas pró e anti-inflamatórias, utilizando primers para amplificação de IL-3, IL-4, TNF-a, IL-6, TGF-ß, iNOS-M1 e arginase-M2. Os resultados indicaram que o tratamento com DMF, na dose de 90mg/kg, promoveu neuroproteção e imunomodulação. Ainda, resultou em maior preservação dos inputs sinápticos e contribuiu para a regeneração axonal, pois reduziu a reatividade astroglial, propiciando um ambiente mais favorável à recuperação motora e sensitivaAbstract: CNS lesions usually result in permanent loss of function, being an important problem in the medical field. In order to investigate neuroprotection/degeneration and synaptic plasticity of motor neurons, in addition to the potential for a variety of treatments, different experimental models of axonal injury have been proposed. Recent studies with the use of the immunomodulatory drug dimethyl-fumarate (DMF), for the treatment of neurodegenerative diseases have shown promising outcomes. Therefore, in this work we investigated the effects of DMF with regard to neuroprotection and its influence on the glial response, in C57BL/6 animals, submitted to the crushing of motor roots, in the lumbar intumescence of the spinal cord. The animals were divided into a vehicle-treated injury group (control group, n = 7) and injury groups associated with DMF treatment, at different doses (15, 30, 45, 90 and 180mg/kg; n = 7 per dose, with DMF diluted in 0.08% methyl cellulose solution). Neuronal survival was assessed through Nissl staining, functional recovery using the CatWalk system and mechanoreception using the von-Frey test, with a 4-week survival after injury. The dose that showed the best results in the face of these tests (90mg/kg) was used for the treatment over a period of eight weeks, and this group was subsequently subjected to the same above mentioned analyzes. Immunohistochemistry was used to assess synaptic coverage, astroglial reactivity and microglial reactivity, using the primary antibodies anti-synaptophysin (presynaptic terminals), GAD65 (GABAergic presynaptic terminations - inhibitory), VGLUT1 (glutamatic presynaptic terminations - excitatory). Glial reaction was accessed with anti-IBA1 (marker for microglia) and GFAP (marker for astrocytes). Molecular analyzes, in relation to gene expression, by qRT-PCR, took into account the production of pro- and antiinflammatory cytokines, using primers for amplification of IL-3, IL-4, TNF-a, IL-6, TGF- ß, iNOS-M1 and arginase-M2. The results indicated that treatment with DMF, at a dose of 90mg/kg, promoted neuroprotection and immunomodulation. It also resulted in greater preservation of synaptic inputs and contributed to axonal regeneration, as it reduced astroglial reactivity, providing a more favorable environment for motor and sensory recoveryMestradoBiologia CelularMestra em Biologia Celular e EstruturalCNPQ169690/2017-2[s.n.]Oliveira, Alexandre Leite Rodrigues de, 1971-Bernardes, DanielleMietto, Bruno de SiqueiraUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e EstruturalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMenezes-de-Carvalho, Nahanna Zimmermann, 1990-20192019-12-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (94 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638378MENEZES-DE-CARVALHO, Nahanna Zimmermann. Regeneração nervosa após esmagamento de raízes ventrais medulares na interface do SNC e SNP e tratamento com dimetil-fumarato (DMF). 2019. 1 recurso online (94 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638378. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1127059Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-04-06T15:15:38Zoai::1127059Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2020-04-06T15:15:38Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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