Análise funcional do polimorfismo c.*293A>G do gene ERP29, localizado em sítios de ligação de microRNAs, identificado em portadores de carcinoma de células escamosas de orofaringe

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carron, Juliana, 1993-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1632901
Resumo: Orientadores: Gustavo Jacob Lourenço, Carmen Silvia Passos Lima
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spelling Análise funcional do polimorfismo c.*293A>G do gene ERP29, localizado em sítios de ligação de microRNAs, identificado em portadores de carcinoma de células escamosas de orofaringeFunctional analysis of ERP29 c.*293A>G polymorphism in microRNA binding site, identified in oropharyngeal squamous cell carcinoma patientsCarcinoma de células escamosasRiscoPrognósticoMicroRNAsOrofaringeCarcinoma Squamous cellRiskPrognosticMicroRNAsOropharynxOrientadores: Gustavo Jacob Lourenço, Carmen Silvia Passos LimaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Nosso grupo de pesquisadores identificou polimorfismos de base única (SNPs) localizados na região 3'-não traduzida (UTR) de genes associados com a alteração do risco do carcinoma de células escamosas (CCE) de base de língua (BL). Entre eles, o SNP c.*293A>G do gene ERP29 cria sítios de ligação para o microRNA (miR)-4421. As funções do SNP e do miRNA são desconhecidas. Assim, os objetivos do estudo foram de avaliar se os diferentes genótipos do referido SNP influenciam o risco e o prognóstico do CCE de orofaringe (OF). Os genótipos de 250 pacientes com CCEOF e 250 controles foram identificados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real. O RNA e a proteína de amostras de leucócitos de sangue periférico de 55 controles foram utilizados para avaliar a expressão do ERP29 e do miR-4421 por meio da PCR quantitativa; e o conteúdo proteico por meio da técnica de western blotting. A interação entre os diferentes alelos e o miR-4421 foi avaliada por meio do ensaio do gene repórter luciferase em linhagem celular de faringe humana. As diferenças entre os grupos foram avaliadas pela regressão logística múltipla, teste t e teste de Mann-Whitney. Os tempos de sobrevida livre de evento (SLE) e sobrevida global (SG) foram estimados pelos métodos de Kaplan-Meier e de Cox. O genótipo variante GG do SNP ERP29 c.*293A>G foi mais comum em pacientes do que em controles (6,4% vs. 3,6%; P= 0,02). Indivíduos com o genótipo GG estiveram sob risco cerca de seis vezes maior de desenvolverem CCEOF do que os outros. Entre os pacientes com CCEBL, pior SLE foi observada em pacientes com o genótipo variante GG (0,0% vs. 44,8%; P= 0,01). Indivíduos com os genótipos AG ou GG apresentaram menor expressão do ERP29 (1,10 unidades arbitrárias (UAs) ± 0,41 desvio padrão (DP) vs. 1,44 UAs ± 0,45 DP; P= 0,005), menor conteúdo da proteína ERp29 (0,83 UAs ± 0,48 DP vs. 2,58 UAs ± 1,44 DP; P= 0,002) e maior expressão do miR-4421 (0,67 UAs ± 0,52 DP vs. 0,36 UAs ± 0,16 DP; P= 0,02) quando comparados aos portadores do genótipo AA. O miR-4421 apresentou maior eficiência de ligação na região 3¿-UTR do ERP29 codificado pelo alelo variante G quando comparado ao alelo selvagem A (54,3% vs. 90,4%; P= 0,04). Nosso estudo sugere, pela primeira vez, que o SNP ERP29 c.*293A>G está associado ao maior risco de ocorrência do CCEOF e com a pior SLE dos pacientes com CCEBL, possivelmente devido à variação da expressão do gene ERP29, modulada pelo miR-4421Abstract: We recently observed SNPs located at 3'-untranslated region (UTR) region in association with base of tongue (BT) squamous cell carcinoma (SCC) risk. Between them, the ERP29 c.*293A>G SNP creates binding site with miRNA (miR)-4421. The roles of the SNP and miRNA are uncertain. Thus, the present study aimed to verify whether the distinct genotypes of the SNP influence the oropharyngeal (OP) SCC risk and prognostic. DNA from 250 OPSCC patients and 250 controls was analyzed by real-time polymerase chain reaction (PCR). RNA and protein from leucocytes of blood samples from controls were used as template for ERP29 gene expression e miR-4421 expression by quantitative-PCR and protein level by western blotting. The distinct alleles and miR-4421 interaction was evaluated by luciferase report assay in human pharynx carcinoma cell line. The differences between groups were analyzed by multiple logistic regression, t test and Mann-Whitney. Event-free survival (EFS) and overall survival (OS) were calculated by Kaplan-Meier and Cox regression methods. ERP29 variant GG genotype was more common in OPSCC patients than in controls (6.4% vs. 3.6%; P= 0.02). Individuals with GG genotype were under 6-fold increased risk of OPSCC than others genotypes. Considering only BTSCC, shorter EFS were seen in patients with variant GG genotype (0.0% vs. 44.8%; P= 0.01). Individuals with ERP29 AG or GG genotypes showed lower levels of ERP29 mRNA (1.10 arbitrary units (AUs) ± 0.41 standard deviation (SD) vs. 1.44 AUs ± 0.45 SD; P= 0.005), lower levels of ERp29 protein (0.83 AUs ± 0.48 SD vs. 2.58 AUs ± 1.44 SD; P= 0,002) and higher miR-4421 expression (0.67 AUs ± 0.52 SD vs. 0.36 AUs ± 0.16 SD; P= 0.02) when compared to AA genotype. The miR-4421 showed more efficient binding with ERP29 3'-UTR of variant G allele when compared to wild-type allele A (54.3% vs. 90.4%; P= 0.04). Our data present, for the first time, that ERP29 c.*293A>G SNP is associated with increased risk of OPSCC and with the worst EFS of BTSCC patients, possibly due to the variation of ERP29 expression modulated by miR-4421MestradoClínica MédicaMestra em Clínica MédicaCAPES01-P-1739/2016 e 01-P-3370/2017FAPESP2015/18039-6[s.n.]Lourenço, Gustavo Jacob, 1978-Lima, Carmen Silvia Passos, 1957-Melo, Mônica Barbosa deKowalski, Luiz PauloUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASCarron, Juliana, 1993-20182018-01-19T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (155 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1632901CARRON, Juliana. Análise funcional do polimorfismo c.*293A>G do gene ERP29, localizado em sítios de ligação de microRNAs, identificado em portadores de carcinoma de células escamosas de orofaringe. 2018. 1 recurso online (155 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1632901. 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