Triagem de compostos esteroides com potencial ação antiviral contra a infecção por SARS-CoV-2

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Borin, Alexandre, 1996-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3972
Resumo: Orientador: Rafael Elias Marques Pereira Silva
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Ademais, não existe nenhum tratamento específico para a doença, e os esforços para reposicionar medicamentos conhecidos e aprovados para uso humano já são considerados saturados. Aqui, descrevemos a padronização de um ensaio fenotípico de alta performance para triagem de compostos contra SARS-CoV-2, com a seleção de uma nova série de compostos derivados de androsterona, um esteroide, com atividade antiviral em concentração micromolar. Os compostos selecionados foram validados para atividade antiviral em diferentes linhagens celulares. Dentre os compostos testados, 2 deles LNB 167 e LNB 169 foram selecionados para estudos de mecanismos de ação, que indicaram uma inibição nas fases iniciais do ciclo de replicação do vírus envolvendo a modulação de membranas lipídicas e colesterol nas células hospedeiras. Por fim, experimentos in vivo com camundongos transgênicos com receptores hACE2 indicaram ineficácia do tratamento com LNB 167. Dessa forma, concluímos que nosso ensaio de triagem de alta performance permitiu a seleção de dois compostos para validação in vitro e in vivo. Apesar de ineficazes contra o virus in vivo, o estudo destes compostos nos levou a concluir que a fisiologia das membranas lipídicas é um processo importante para a infecção e patogênese por SARS-CoV-2Abstract: The COVID-19 pandemic, caused by the new coronavirus SARS-CoV-2 is already considered one of the main calamities of the 21st century, affecting several sectors of our society and causing a decline in the quality of life. The first reports date from late 2019, with isolation and description of SARS-CoV-2 in early 2020. By December 2021, the disease had already caused more than 275 million cases and 5.5 million deaths worldwide. Even though vaccination campaigns already take place in several countries, there is the emergence of new variants of the virus. Furthermore, there is no specific treatment for the disease, and efforts to repurpose drugs approved for human use are already an exhausted alternative. Here, we describe the establishment of a high-throughput screening phenotypic assay to identify compounds with cytoprotective activity against SARS-CoV-2. We selected a new series of compounds derived from androsterone with activity at low micromolar concentrations. Selected compounds have been validated for antiviral activity in different cell lines. Compounds LNB 167 and LNB 169 were selected for studies of mechanisms of action, which indicated an inhibition in the initial phases of the virus replication cycle involving the modulation of lipid membranes and cholesterol in host cells. Finally, in vivo experiments performed with transgenic mice with hACE2 receptors indicated ineffectiveness of LNB 167 treatment. Therefore, we conclude our high-throughput screening assay allowed the selection of two compounds that were submitted to validation tests in vitro and in vivo. Although ineffective in vivo, the study of these compounds indicated that modulation of lipid membranes is an important process for SARS-CoV-2 infection and pathogenesisMestradoImunologiaMestre em Genética e Biologia MolecularFAPESP2019/06459-1[s.n.]Marques, Rafael Elias, 1986-Mori, Marcelo AlvesRahal, PaulaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBorin, Alexandre, 1996-20222022-02-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (77 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/3972BORIN, Alexandre. Triagem de compostos esteroides com potencial ação antiviral contra a infecção por SARS-CoV-2. 2022. 1 recurso online (77 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3972. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1241684Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-05-16T16:34:35Zoai::1241684Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2022-05-16T16:34:35Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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