O Knockout para o receptor 1 de TNF-a protege contra obesidade induzida por dieta

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Romanatto, Talita
Data de Publicação: 2009
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611689
Resumo: Orientador: Licio Augusto Velloso
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spelling O Knockout para o receptor 1 de TNF-a protege contra obesidade induzida por dietaDeletion of tumor necrosis factor-alpha-receptor 1 (TNFR1) protects against diet-induced obesity by means of increased thermogenesisObesidadeInflamaçãoFator de necrose tumoral alfaTermogêneseDieta hiperlipídicaObesityInflammationTumor necrosis factor alphaThermogenesisHigh fat dietOrientador: Licio Augusto VellosoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias MedicasResumo: O aumento da prevalência de obesidade em várias regiões do planeta é um dos mais importantes fenômenos clínico-epidemiológicos da atualidade. Fatores como a mudança do hábito alimentar e o estilo de vida sedentário, aliados a determinantes genéticos ainda pouco conhecidos desempenham um papel relevante na patogênese dessa doença. Nos últimos quinze anos, desde o descobrimento do hormônio leptina, avanços consideráveis foram obtidos na caracterização dos mecanismos hipotalâmicos do controle da ingestão alimentar e da termogênese. Em um estudo recente demonstrou-se que o consumo de uma dieta rica, em gordura induz a expressão de várias citocinas pró-inflamatórias no hipotálamo e que a inibição da via de sinalização intracelular da serina quinase JNK é capaz de reverter parcialmente algumas das conseqüências clínicas do consumo dessa dieta (De Souza et al, 2005). No presente estudo avaliou-se a importância do receptor 1 de TNF-cc(TNFRI) na gênese do processo inflamatório desencadeado pela dieta rica em gordura. O TNFR1 é responsável pela maioria dos efeitos do TNF-ct, no entanto no contexto da obesidade induzida por dieta, a função desse receptor não está completamente esclarecida. Para tanto, camundongos knockout (KO) para o TNFR1 e seu respectivo background genético, C57BL6, foram tratados por 8 semanas com dieta hiperlipídica e observamos que o TNFR1 KO está protegido da obesidade induzida por dieta por meio de aumento na termogênese. Em ambas as dietas, padrão e hiperlipídica (HF), TNFR1 KO ganha menos peso apesar de aumento na ingestão alimentar. Adiposidade e diâmetro dos adipócitos estão reduzidos, assim como as concentrações sanguíneas de insulina e leptina. TNFR1 KO estão protegidos de resistência hipotalâmica à via da leptina por meio de preservação da sinalização da leptina através de JAK2, STAT3 e FOX01. TNFR1 KO apresentam aumento de termogênese, pelo aumento do consumo de 02, aumento da expressão de UCP-1 e UCP-3, no tecido adiposo marrom e músculo esquelético, respectivamente, e aumento do consumo de O2 de mitocôndrias isoladas de músculo. Isso demonstra que a via de sinalização do TNF-a pelo TNFR1 representa um importante mecanismo envolvido na termogênese deficiente associada à obesidade.Abstract: In diet-induced obesity, hypothalamic and systemic inflammatory factors trigger intracellular mechanisms that lead to resistance to the main adipostatic hormones, leptin and insulin. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) is one of the main inflammatory factors produced during this process and its mechanistic role as an inducer of leptin and insulin resistance has been widely investigated. Most of TNF-a inflammatory signals are delivered by TNFR1; however, the role played by this receptor in the context of obesity-associated inflammation is not completely known. Here, we show that TNFR1 knockout (TNFR1 KO) mice are protected from diet-induced obesity due to increased thermogenesis. Under standard rodent chow or ligh-fat diet, TNFR1 KO gain significantly less body mass in spite of increased caloric intake. Visceral adiposity and mean adipocyte diameter are reduced and Dlood concentrations of insulin and leptin are lower. Protection from hypothalamic eptin resistance is evidenced by increased leptin-induced suppression of food ntake and preserved activation of leptin signal transduction through JAK2, STAT3 jnd FOX01. Under high fat diet, TNFR1 KO mice present a significantly increased expression of the thermogenesis-related neurotransmitter, TRH. Further evidence if increased thermogenesis includes the increased 02 consumption and C02 traduction in respirometry measurements, increased expressions of UCP1 and JCP3 in brown adipose tissue and skeletal muscle, respectively, and increased 02 onsumption by isolated skeletal muscle fiber mitochondria. This demonstrates that 'NF-ct signaling through TNFR1 is an important mechanism involved in obesity-ssociated defective thermogenesis.DoutoradoMedicina ExperimentalDoutor em Fisiopatologia Médica[s.n.]Velloso, Licio Augusto, 1963-Carvalho, Denise Pires deCuri, Tania Cristina PithonSaad, Mario José AbdallaAnhê, Gabriel ForatoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRomanatto, Talita2009info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf81 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611689ROMANATTO, Talita. O Knockout para o receptor 1 de TNF-a protege contra obesidade induzida por dieta. 2009. 81 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas , Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611689. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/479896porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T05:50:04Zoai::479896Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T05:50:04Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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