Avaliação da analgesia e do perfil dos macrófagos no tratamento da osteoartrite experimental com dimetil e monometil fumarato : Evaluation of analgesia and macrophage profile in the treatment of experimental osteoarthritis with dimethyl and monomethyl fumarate

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Souza, Douglas Menezes, 1992-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/13639
Resumo: Orientador: Carlos Amilcar Parada
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spelling Avaliação da analgesia e do perfil dos macrófagos no tratamento da osteoartrite experimental com dimetil e monometil fumarato : Evaluation of analgesia and macrophage profile in the treatment of experimental osteoarthritis with dimethyl and monomethyl fumarateEvaluation of analgesia and macrophage profile in the treatment of experimental osteoarthritis with dimethyl and monomethyl fumarateDor crônicaOsteoartriteMacrófagosFumarato de dimetiloMonometil fumaratoReprogramação celularChronic painOsteoarthritisMacrophagesDimethyl fumarateMonomethyl fumarateCellular ReprogrammingOrientador: Carlos Amilcar ParadaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Osteoartrite (OA) é uma doença crônica associada com o transtorno degenerativo da cartilagem nas articulações com mudanças hipertróficas nos ossos, fibrose sinovial, formação de osteófitos e dor mesmo com baixo grau de inflamação. Tem sido sugerido que a desproporção maior entre o perfil de macrófago do tipo 1 (M1) em relação ao 2 (M2), resulta em maior facilitação da degradação da cartilagem e estruturas da articulação. Esses macrófagos são células heterogêneas e essenciais tanto na resolução da inflamação quanto na reparação tecidual. Se por um lado os macrófagos tipo 1 são responsáveis pela liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-?, IL-1?, IL-6 e IL-12), estão envolvidos na eliminação de detritos teciduais da senescência, por exemplo, os macrófagos do tipo 2 são responsáveis pela liberação de citocinas anti-inflamatórias (TGF-? e IL-10), e estão envolvidos no reparo tecidual e cicatrização. Usualmente os tratamentos farmacológicos das osteoartrites consistem em reduzir o processo inflamatório através de medicamentos anti-inflamatórios (drogas anti-inflamatórias não-estereodais ou corticóides). Embora estes medicamentos sejam eficazes no controle da dor articular, seu uso prolongado normalmente contribui para a perda da higidez dos pacientes com comprometimento de vários órgãos. Neste cenário, novas terapias têm sido sugeridas e a polarização de macrófagos emerge como um interessante alvo farmacológico na OA. O dimetil fumarato (DMF) e o seu metabólito ativo Monometil fumarato (MMF) são medicamentos disponíveis no mercado cujo mecanismo de ação é a polarização de macrófagos (astrócitos). Neste sentido, o objetivo deste estudo foi de verificar a eficácia do uso sistêmico de DMF e local de MMF na dor e na inflamação da osteoartrite experimental (OAE). Para isso, a OAE foi induzida pela administração de Monoiodo de acetato (MIA) em joelhos de ratos. A hiperalgesia mecânica foi avaliada pelo uso do von Frey Adaptado, e análises dinâmicas das por Catwalk XT. A inflamação em animais OAE foi analisada pela liberação das citocinas e genes relacionados ao perfil M1 e M2. Os resultados demonstraram que o tratamento sistêmico com DMF na dose de 30 mg/kg via gavagem diariamente e com uma única dose de 280 ng via intra-articular no joelho MMF promoveram a recuperação do limiar mecânico nociceptivo e melhora das marchas dos animais induzidos a OAE no período de 21 dias, respectivamente por análises comportamentais de von Frey adaptado e Catwalk XT. Ambos fármacos sugerem a polarização dos macrófagos na fase inflamatória da OAE do perfil M1 para o M2 devido a redução das citocina pró-inflamatória TNF-? e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10 observado no tecido macerado da capsula de animais OAE tratados com DMF. Com MMF, neste tecido macerado observou a redução dos genes iNOS, TNF- ? com aumento da Arg-1 e IL-10. Houve aumento também da expressão do gene MCP-1 aumentou em animais OAE tratados com MMF em relação aos animais OAE, sugerindo aumento da migração de monocitos, sendo provavelmente polarizados ao perfil M2 devido a biodisponilidade do medicamento MMF. No entanto, mais estudos necessitam ser realizados para avaliar o papel do M2 na OAE e o processo de reparação da cartilagemAbstract: Osteoarthritis (OA) is a chronic disease associated with a degenerative disorder of the cartilage in the joints with hypertrophic changes in the bones, synovial fibrosis, osteophyte formation and pain, even with a low degree of inflammation. It has been suggested that the greater disproportion between the macrophage profile of type 1 (M1) in relation to type 2 (M2), results in greater facilitation of cartilage degradation and joint structures. These macrophages are heterogeneous and essential cells both in the resolution of inflammation and in tissue repair. If on the one hand type 1 macrophages are responsible for the release of pro-inflammatory cytokines (TNF-?, IL-1?, IL-6 and IL-12), they are involved in the elimination of tissue debris from senescence, for example, Type 2 macrophages are responsible for the release of anti-inflammatory cytokines (TGF-? and IL-10), and are involved in tissue repair and healing. Usually, the pharmacological treatments of osteoarthritis consist of reducing the inflammatory process through anti-inflammatory drugs (non-steroidal anti-inflammatory drugs or corticoids). Although these drugs are effective in controlling joint pain, their prolonged use usually contributes to the loss of health in patients with multi-organ involvement. In this scenario, new therapies have been suggested and macrophage polarization emerges as an interesting pharmacological target in OA. Dimethyl fumarate (DMF) and its active metabolite Monomethyl fumarate (MMF) are drugs available on the market whose mechanism of action is the polarization of macrophages (astrocytes). In this sense, the objective of this study was to verify the effectiveness of systemic use of DMF and local use of MMF in pain and inflammation in experimental osteoarthritis (EOA). For this, EOA was induced by administering Acetate Monoiodine (MIA) in rat knees. Mechanical hyperalgesia was assessed using the Adapted von Frey, and dynamic analyses of the Catwalk XT. Inflammation in EOA animals was analyzed by the release of cytokines and genes related to the M1 and M2 profile. The results showed that systemic treatment with DMF at a dose of 30 mg/kg via gavage daily and with a single dose of 280 ng intra-articularly on the MMF knee promoted recovery of the nociceptive mechanical threshold and improvement in the gait of the animals induced to EOA in the period of 21 days, respectively by behavioral analyzes of adapted von Frey and Catwalk XT. Both drugs suggest the polarization of macrophages in the inflammatory phase of EOA from the M1 to M2 profile due to the reduction of the pro-inflammatory cytokine TNF-? and the increase in the anti-inflammatory cytokine IL-10 observed in the macerated tissue of the capsule of EOA animals treated with DMF. In MMF, this macerated tissue showed to reduce iNOS and TNF-? genes with an increase of Arg-1 and IL-10 gene expression, upregulating the MCP-1 gene expression in EOA animals treated with MMF, suggesting an increase of monocyte migration that probably are being polarized to the M2 profile due to the bioavailability of the MMF. However, more studies need to be performed to evaluate the role of M2 in EOA and the cartilage repair processMestradoFarmacologiaMestre em FarmacologiaCAPES001CNPQ88882.461722/2019-01[s.n.]Parada, Carlos Amílcar, 1960-Anhê, Gabriel ForatoMuscará, Marcelo NicolásUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSouza, Douglas Menezes, 1992-20232023-07-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (81 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/13639SOUZA, Douglas Menezes. Avaliação da analgesia e do perfil dos macrófagos no tratamento da osteoartrite experimental com dimetil e monometil fumarato: Evaluation of analgesia and macrophage profile in the treatment of experimental osteoarthritis with dimethyl and monomethyl fumarate. 2023. 1 recurso online (81 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/13639. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1363395Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-11-09T12:42:26Zoai::1363395Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-11-09T12:42:26Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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