O fator de transcrição CREB hipotalâmico é regulado por palmitato e dieta hiperlipídica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Zanesco, Ariane Maria, 1995-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641940
Resumo: Orientador: Licio Augusto Velloso
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spelling O fator de transcrição CREB hipotalâmico é regulado por palmitato e dieta hiperlipídicaThe hypothalamic CREB transcription factor is regulated by palmitate and hyperlipidic dietObesidadeHipotálamoPró-opiomelanocortinaProteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclicoObesityHypothalamusPro-opiomelanocortinCyclic AMP response element-binding proteinOrientador: Licio Augusto VellosoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A regulação do balanço energético depende da atividade coordenada de neurônios hipotalâmicos, tais como, POMC/CART e NPY/AgRP, sensores primários dos estoques de energia no organismo. A ativação dos neurônios POMC inibe o consumo alimentar e aumenta o gasto energético, sendo tais respostas dependentes da expressão de proteínas convertases que clivam a POMC nativa resultando na formação de neuropeptídeos ativos. Nutrientes e hormônios são importantes reguladores da função de POMC. Mudanças socioeconômicas nas últimas décadas tiveram influência direta sobre os hábitos alimentares humanos, resultando em aumento do consumo de alimentos ultraprocessados, ricos em açúcares simples e ácidos graxos saturados, como o palmitato. Os efeitos deletérios do palmitato sobre o processamento de POMC ainda não foram completamente elucidados, mas dependem de várias vias de sinalização intracelular. Devido ao seu papel essencial na transcrição de genes importantes para a sobrevivência e plasticidade neuronal, a via da proteína de ligação responsiva ao AMPc (CREB) surge como um alvo potencial para a ação desse ácido graxo. Neste projeto investigamos se o fator de transcrição CREB poderia ser modulada pelo palmitato e dieta hiperlipídica e, dessa maneira, contribuir com o processamento anômalo de POMC. Por meio de diferentes abordagens experimentais (in vivo e ex vivo) confirmamos que PKA, CaMKII e CREB são expressas em neurônios POMC. Em camundongos alimentados cronicamente com uma dieta rica em gordura houve modificação da distribuição anatômica de pCaMKII e pCREB no hipotálamo mediobasal. Em exposição aguda à mesma dieta houve aumento da fosforilação de CREB no hipotálamo de camundongos. Para isolar os efeitos do palmitato daqueles potencialmente desencadeados por outros componentes da dieta, analisamos camundongos alimentados com dieta padrão que receberam uma injeção intracerebroventricular (ICV) de 30 µM de palmitato, e também uma linhagem celular de neurônios POMC tratada com 50 µM do mesmo ácido graxo saturado. O tratamento ICV promoveu uma tendência de aumento na fosforilação de CREB e PKA, e um aumento significativo na fosforilação de CaMKII, confirmando a resposta desta via ao palmitato. Tanto nos animais, como na cultura de células POMC, houve modulação na expressão das proteínas convertases e aumento na expressão de diferentes marcadores inflamatórios. Para confirmar a participação das proteínas CREB e CaMKII sobre a expressão das proteínas convertases, utilizamos partículas lentivirais para reduzir a expressão de ambas no hipotálamo mediobasal de camundongos, que posteriormente foram alimentados com dieta hiperlipídica ou receberam uma injeção intracerebroventricular (ICV) de 30 µM de palmitato. A redução de CREB e CaMKII foi responsável por alterar a expressão de POMC, PC1/3 e PC2, após o estímulo com palmitato e dieta hiperlipídica, além de promover aumento na adiposidade e ingestão alimentar a curto prazo. Esses resultados confirmam que a dieta hiperlipídica e em especial o palmitato, atuam diretamente sobre a expressão de CREB e CaMKII hipotalâmicas, resultando em alteração na expressão de POMC e das proteínas convertases envolvidas no seu processamento e consequentemente nos neuropeptídeos derivadosAbstract: Whole-body energy homeostasis depends on the coordinated action of different hypothalamic neurons, such as POMC/CART and NPY/AgRP. The activation of POMC neurons inhibits food consumption and increases energy expenditure. The proper action of POMC depends on its processing, which is catalyzed by several convertases resulting in neuropeptide formation. POMC neurons are responsive to hormones and nutrients. Socioeconomic changes that occurred along the last century impacted on eating habits, increasing the consumption of processed foods, rich in sugars and saturated fats, such as palmitate. The deleterious effects of palmitate on POMC processing are yet to be fully elucidated, depending on several intracellular signaling pathways. Due to its essential role in the transcription of several genes, which are essential for neuronal survival and plasticity, the cAMP-responsive binding protein (CREB) pathway has emerged as a potential target for this fatty acid. CREB is a nuclear protein regulated by phosphorylations catalyzed by PKA and/or CaMKII. In this project, we investigated the transcription factor CREB could be modulated by palmitate and contribute to the anomalous processing of POMC. Through different experimental approaches (in vivo and ex vivo) we initially confirmed that PKA, CaMKII, and CREB are expressed by POMC neurons. Chronic consumption of a high-fat diet modified the anatomical distribution of pCaMKII and pCREB in the mediobasal hypothalamus. Mice fed a high-fat diet for only nine hours increased phosphorylation of CREB in the hypothalamus. To isolate the effects of palmitate from those of other components of the diet, C57BL/6J-Unib mice fed standard chow received an intracerebroventricular injection (ICV) of 30 µM palmitate; in addition, a POMC cell line was treated with 50 µM of palmitate. In mice, ICV palmitate, promoted a significant increase in phosphorylation of CaMKII, confirming the involvement of this pathway in the response to palmitate. Both, mice and cell culture, responded to palmitate by changing the expression of convertase proteins and increasing the expression of different inflammatory markers. To confirm CREB and CaMKII involvement on convertase proteins expression, we employed lentiviral particles to reduce the expression of either protein in the basal middle hypothalamus of mice, which were later fed on a high-fat diet or received an intracerebroventricular injection (ICV) of 30 µM of palmitate. The reduction in CREB and CaMKII expression was responsible for altering the expression of POMC, PC1/3 and PC2, after stimulation with palmitate and a high-fat diet, in addition to promoting an increase in adiposity and food intake. These results confirm that the high-fat diet, and particularly palmitate, act directly on the expression of hypothalamic CREB and CaMKII altering the expression of POMC and convertase proteins, which in turn are essential for the proper processing of this neuropeptideMestradoFisiopatologia MédicaMestra em CiênciasFAPESP2019/00330-7CAPES001[s.n.]Velloso, Licio Augusto, 1963-Gaspar, Joana Margarida NavalhoFerreira, Marciane MilanskiUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASZanesco, Ariane Maria, 1995-20212021-06-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (64 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641940ZANESCO, Ariane Maria. O fator de transcrição CREB hipotalâmico é regulado por palmitato e dieta hiperlipídica. 2021. 1 recurso online (64 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641940. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1166569Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-09-18T12:10:01Zoai::1166569Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-09-18T12:10:01Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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