Modulação de peroxirredoxinas em linhagem de células beta produtoras de insulina expostas à citocinas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Paula, Flávia Maria Moura de, 1985-
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620592
Resumo: Orientadores: Antonio Carlos Boschiero, Kléber Luiz de Araújo e Souza
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spelling Modulação de peroxirredoxinas em linhagem de células beta produtoras de insulina expostas à citocinasModulation of peroxirredoxins in insulin-producing beta cells exposed to cytokinesCélulas secretoras de insulinaPeroxirredoxinasCitocinasEstresse oxidativoApoptosePancreatic beta cellsPeroxiredoxinsCytokinesOxidative stressApoptosisOrientadores: Antonio Carlos Boschiero, Kléber Luiz de Araújo e SouzaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Durante a instalação do diabetes tipo 1 as células beta pancreáticas são alvos do ataque pelo sistema de defesa do organismo. A morte das células beta, em geral por apoptose, é provocada por contato direto com células ativadas do sistema imune e por mediadores inflamatórios tais como: citocinas pró-inflamatórias, quemocinas e radicais livres. As citocinas pró-inflamatórias, como IL1-beta, TNF-alpha e IFN-gamma, produzem grande quantidade de ROS e RNS no interior das células beta e estas, por sua vez, possuem uma baixa defesa anti-oxidante enzimática, principalmente ao que se refere às enzimas que degradam H2O2, como catalase e glutationa peroxidase. Tal combinação resulta no surgimento de estresse oxidativo e morte celular. Adicionalmente, outro sistema de peroxidases, as PRDXs, também atuam na proteção das células beta contra o estresse oxidativo. Neste sentido, o estudo sobre a modulação de PRDXs por agentes inflamatórios é de grande valia, à medida que se tenta descobrir novas vias intracelulares desencadeadas pelas citocinas e alternativas para suprir a vulnerabilidade das células beta pancreáticas ao estresse oxidativo. Para isso utilizamos linhagem de células beta produtoras de insulina RINm5F. Estas células foram expostas às citocinas pró-inflamatórias IL1-beta, TNF-alpha e IFN-gamma e à anti-inflamatória IL-4 e a expressão das PRDXs foi analizada. Nossos resultados demonstram que IFN-gamma e TNF-alpha reduzem a expressão da PRDX6. Quando separadas, essas citocinas alteram somente a expressão protéica, através da ativação de sistemas de proteólise, especialmente de calpaínas e ubiquitina-proteassomo, e via ativação da JNK/c-Jun. A pré-incubação das células RINm5F com a citocina antiinflamatória IL4, bloqueia os efeitos do TNF-alpha ou IFN-gamma sobre a expressão da PRDX6. Em conjunto, IFN-gamma e TNF-alpha reduzem tanto a expressão gênica quanto protéica da PRDX6. As alterações transcricionais ocorrem, provavelmente, por ação sinérgica de mais de uma via intracelular, neste caso, NFkB (ativado pelo TNF-alpha) e STAT1 (ativado pelo IFN-gamma), sendo necessária a participação dessas duas vias para a modulação gênica da PRDX6. A deleção dessa enzima aumenta a suceptibilidade das células RINm5F aos efeitos deletérios de IFN-gamma, TNF-alpha e H2O2, sugerindo função importante da PRDX6 na proteção das células beta ao estresse oxidativoAbstract: Peroxiredoxins are a family of six antioxidant enzymes (PRDX1-6), and may be an alternative system for the pancreatic beta cells to cope with oxidative stress. This study investigated whether the main diabetogenic pro-inflammatory cytokines or the antiinflammatory cytokine IL-4 modulate PRDXs levels and putative intracellular pathways important for this process in the insulin-producing RINm5F cells. RINm5F cells expressed significant amounts of PRDX1, PRDX3 and PRDX6 enzymes. Only PRDX6 was modulated by cytokines, showing both mRNA and protein down-regulation following incubation of RINm5F cells with TNF-alpha and IFN-gamma but not with IL-1beta. Separately IFN-gamma or TNF-alpha decreased PRDX6 protein but not mRNA levels. The blockage of the JNK signalling and of the calpains and proteasome proteolysis systems restored PRDX6 protein levels. IL-4 alone did not modulate PRDXs levels. However, pre/co-incubation with IL-4 substantially prevented the decrease in PRDX6 induced by proinflammatory cytokines. Knockdown of PRDX6 increased susceptibility of RINm5F cells to the deleterious effects of pro-inflammatory cytokines and to oxidative stress. These results show that, from the PRDXs highly expressed in RINm5F cells, only PRDX6 is modulated by the diabetogenic cytokines IFN-gamma and TNF-alpha. This PRDX6 downregulation depends on the Calpain and proteasome systems and JNK signalling. PRDX6 is an important enzyme for protection against oxidative stress and the interaction between pro- and anti-inflammatory cytokines might be important to determine the antioxidant capacity of the cellsDoutoradoFisiologiaDoutora em Biologia Funcional e Molecular[s.n.]Boschero, Antonio Carlos, 1943-Souza, Kleber Luiz de Araujo eBordin, SilvanaSilveira, Leonardo dos ReisAbdulkader, FernandoOrtis, FernandaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASPaula, Flávia Maria Moura de, 1985-20132013-10-04T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf67 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620592PAULA, Flávia Maria Moura de. Modulação de peroxirredoxinas em linhagem de células beta produtoras de insulina expostas à citocinas. 2013. 67 f. 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