Aspectos moleculares e comportamentais associados ao potencial neuroprotetor do 7-cloro-4-(fenilselanil) quinolina em um modelo mimético à doença de parkinson em Drosophila melanogaster

• Autor(a) principal: Couto, Shanda de Freitas
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIPAMPA
• Texto Completo: http://dspace.unipampa.edu.br:8080/jspui/handle/riu/5579
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS; Selenoquinolina; Antioxidantes; Anticolinesterase; Dopaminérgico; Paradigmas comportamentais; Neurotoxicidade; Selenoquinoline; Antioxidant; Anticholinesterase; Dopaminergic; Behavioral paradigms; Neurotoxicity

A doença de Parkinson (DP) está associada à múltiplos fatores, incluindo comprometimento mitocondrial, apoptose e estresse oxidativo, que culminam com a perda de neurônios dopaminérgicos, e consequente deficiência de dopamina. Clinicamente é caracterizada por déficits locomotores, no entanto, evidencia-se a presença de sintomas psicomotores e não-motores, cuja terapia farmacológica tradicional é ineficaz e associada a efeitos colaterais, tornando imprescindível o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a DP. Diante disso, avaliou- se os aspectos moleculares e comportamentais associados ao potencial neuroprotetor de 7-cloro-4-(fenilselanil) quinolina (4-PSQ) em um modelo mimético à DP induzida por rotenona (ROT) em Drosophila melanogaster. As moscas adultas foram divididas em grupos: (1) controle, (2) 4-PSQ 25μM, (3) ROT 500μM, (4) 4-PSQ 25μM+ ROT 500μM, expostas concomitantemente ao 4-PSQ e a ROT por 7 dias, de acordo com cada grupo. Foram realizadas análises de sobrevivência/mortalidade e testes comportamentais, visando avaliar as alterações motoras relacionadas a atividade de escalada, capacidade exploratória e atividade locomotora espontânea; e alterações psicomotoras e não-motoras envolvendo aprendizagem, memória e comportamento tipo ansiedade. Ainda, foram avaliados os níveis de espécies reativas (ERs), peroxidação lipídica (LPO), atividade da superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), e níveis de dopamina na região da cabeça; e a atividade da acetilcolinesterase (AChE) e níveis de selênio nas regiões da cabeça e corpo das moscas. Observou-se um aumento na mortalidade das moscas do grupo ROT, enquanto no grupo tratado concomitantemente com o 4-PSQ uma melhor sobrevivência. As moscas expostas à ROT exibiram fenótipo similar a DP, com comprometimento locomotor, déficits na atividade de escalada, capacidade exploratória, e atividade locomotora espontânea; além de prejuízos psicomotores e não-motores, incluindo danos na aprendizagem, na memória, e comportamento semelhante a ansiedade; em contrapartida o 4-PSQ foi capaz de prevenir tais deficiências comportamentais nas moscas. A exposição a ROT culminou em um aumento nos níveis de ERs e LPO, paralelamente a diminuição na atividade das enzimas antioxidantes (SOD e CAT), enquanto o tratamento com 4-PSQ preveniu o dano oxidativo e melhorou as defesas antioxidantes. Ainda, verificamos uma redução nos níveis de dopamina na cabeça das moscas e, de forma inédita, nos níveis de selênio (cabeça/corpo) com a exposição a ROT; em contrapartida o 4-PSQ restabeleceu os níveis de dopamina e selênio, sendo ainda observada correlação positiva entre esses dois parâmetros. Ademais, foi verificado um aumento na atividade da AChE com a exposição a ROT, enquanto que o 4-PSQ preveniu o aumento na atividade dessa enzima. Nossos achados evidenciam o 4-PSQ como uma molécula multi-alvo, atuando no sistema dopaminérgico por diferentes mecanismos, reduzindo danos oxidativos, melhorando as defesas antioxidantes e exercendo ação anticolinesterásica, fatores que juntos podem proteger os neurônios dopaminérgicos, e consequentemente prevenir a mortalidade e déficits motores, psicomotores e não motores em Drosophila melanogaster; ações correlacionadas com a presença de selênio em sua estrutura. Portanto, o 4-PSQ foi capaz de prevenir as alterações moleculares e comportamentais nesse modelo, devido à sua ação multi-alvo, e principalmente por sua eficácia como antioxidante e inibidor da AChE, características que potencializam seu efeito terapêutico na DP.