Estudo da apocinina, diapocinina e derivados: síntese, modelagem molecular, avaliação da atividade aceptora de radicais e neuroprotetora frente a sintomas da doença de Parkinson

• Autor(a) principal: Rodrigues, Camila Coelho
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIPAMPA
• Texto Completo: http://dspace.unipampa.edu.br:8080/jspui/handle/riu/3362
• topic: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE; Apocinina; Diapocinina; Chalconas; Síntese orgânica; Antioxidante; Antiparkinsoniana; Doença de parkinson; Mal de parkinson; Apocynin; Diapocinin; Chalcone; Organic synthesis; Antioxidant; Antiparkinsonian drugs; Parkinson's disease

A apocinina apresenta estrutura pequena e possui diversas atividades biológicas, sua estrutura pode ser oxidada em certas condições e resultar na formação do seu dímero, a diapocinina. Como um potencial agente terapêutico, análogos estruturais da diapocinina, contendo grupos substituintes ligados a esta molécula, podem apresentar atividade neuroprotetora e aceptora de radicais. As chalconas apresentam estrutura química 1,3-diaril-2-propen-1-ona simples que permite variadas modificações estruturais com a finalidade de otimizar o perfil farmacológico ou direcioná-las para diferentes atividades biológicas. A resposta de maior destaque é a capacidade aceptora de radicais e atividade neuroprotetora. Neste trabalho foram realizadas a síntese e caracterização da diapocinina e seus derivados, a avaliação das propriedades físico-químicas e da atividade aceptora de radicais, estudos de modelagem e docking molecular, toxicidade in silico e in vivo, com a finalidade de se obter compostos que possam ser empregados como candidatos a novos fármacos aceptores de radicais e antiparkinsonianos. A diapocinina foi sintetizada a partir da apocinina e caracterizada por CLAE, espectroscopia IV, e RMN 1H e 13C. As chalconas derivadas da diapocinina com substituintes 4-Cl, 4-N(CH3)2, 4-OCH3 e 4-NO2, foram sintetizadas através da condensação de Claisen-Schmidt. A análise de capacidade aceptora de radicais foi realizada através do ensaio de DPPH utilizando como padrão BHT. A análise de toxidade in silico, especificamente o risco de causar genotoxidade, mutagenicidade, efeitos irritante e sobre sistema reprodutor, foi realizado através dos programas computacionais Osiris Property Explorer e admetSAR. Os estudos de docking molecular foram realizados utilizando o software iGemdock 2.1 e envolveu a avaliação de ligação individual da apocinina e diapocinina. Os protocolos experimentais pré-clínicos in vivo de avaliação de atividade frente a sintomas de doença de Parkinson foi realizado com Drosophila melanogaster. A apocinina demonstrou capacidade de captura de DPPH maior que seu dímero, sugerindo-se que este composto se apresenta como melhor candidato para o desenvolvimento de compostos com atividade antioxidante potencial. A partir da análise da toxicidade in silico observou-se que somente os compostos 4-N(CH3)2 e 4-NO2 apresentaram riscos de causar os efeitos mutagênicos e genotóxicos, sendo que os demais compostos apresentaram risco teórico baixo. Os resultados obtidos no estudo de docking molecular permitiram a obtenção de modelos teóricos onde a apocinina e a diapocinina não possuem ligação no mesmo sitio de interação. Assim sugere-se que estruturas químicas possam, de maneira simultânea, atuar no mesmo alvo, mas em sítios adjacentes de interação. A avaliação da atividade frente a sintomas da doença de Parkinson realizada através de ensaio de sobrevivência, toxicidade e comportamento com Drosophila melanogaster constata que tanto a apocinina e diapocinina são compostos promissores para o estudo e o desenvolvimento de agentes para se utilizar na terapêutica, com atividade neuroprotetora.