Efeito da inibição da histona deacetilase 3 em um modelo de obesidade em camundongos

• Autor(a) principal: Machado, Franciéle Romero
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIPAMPA
• Texto Completo: http://dspace.unipampa.edu.br:8080/jspui/handle/riu/3379
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS; Epigenética; Dieta hiperlipídica; Metabolismo; Inflamação; Metabolism; Inflammation; Epigenetic; Hyperlipidic diet

A epigenética é o estudo das mudanças hereditárias relacionadas à expressão gênica sem envolver alterações na sequência do DNA. Dentre os mecanismos epigenéticos, a deacetilação das histonas catalizada por histonas deacetilases (HDACs) reprimem a transcrição. Fatores dietéticos influenciam as histonas, sendo importante interligar obesidade e aspectos epigenéticos. A HDAC3 ainda é pouco relatada em estudos metabólicos e pode ser inibida pelo RGFP966, inibidor seletivo tipo benzamida. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da HDAC3 em camundongos induzidos à obesidade via dieta hiperlipídica. Trata-se de um estudo experimental conduzido com 32 camundongos C57BJ/6 adultos (n=8), onde foram administradas dieta padrão (NPD) ou dieta rica em lipídeos (HFD) por 120 dias. Durante o dia 91 ao dia 120 dia foi administrado o RGFP966 (50 mg/kg; via subcutânea) para causar a hiperacetilação. O peso corporal foi aferido semanalmente e no 120º dia os animais foram submetidos à eutanásia com pentobarbital (180 mg/kg; via intraperitoneal) e o sangue e o hipocampo foram coletados para as análises bioquímicas. Foram analisados os seguintes parâmetros sanguíneos: glicose, insulina, perfil lipídico, leptina e adiponectina. No hipocampo foram analisados: interleucina 6 (IL-6), interleucina 1 beta (IL-1β) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Os resultados do presente estudo demonstraram que a HFD aumentou o peso corporal, os níveis plasmáticos de glicose, insulina, triglicerídeos, colesterol total e lipoproteína de baixa densidade (LDL) comparado ao controle, enquanto o RGFP966 (50 mg/Kg) reduziu esses níveis. A lipoproteína de alta densidade (HDL) no plasma teve valores menores nos camundongos com HFD, contudo o uso do RGFP966 levou ao acréscimo significativo dessa lipoproteína. As interleucinas IL-6, IL-1β e TNF-α no hipocampo aumentaram significativamente no grupo com HFD comparando com o grupo NPD. Em contraste, o inibidor RGFP966 reduziu as interleucinas, atenuando o processo inflamatório causado pela HFD. Quanto aos níveis de adipocinas, a HFD aumentou drasticamente os níveis de leptina e reduziu os níveis de adiponectina no plasma. O uso do inibidor atenuou essas alterações, pois sua administração no grupo HFD evitou a redução da adiponectina e o aumento da leptina, atuando na regularização da sinalização da ingesta alimentar e homeostase energética. Constata-se que a inibição seletiva da HDAC3 pelo RGFP966 modulou as alterações no peso corporal, parâmetros bioquímicos, adipocinas no sangue e citocinas pró-inflamatórias no hipocampo mesmo com administração de HFD, evidenciando que a enzima HDAC3 está envolvida nas alterações decorrentes da obesidade. Assim, a inibição da HDAC3 pode proteger contra o ganho de peso, alterações metabólicas e inflamatórias demonstrando ser um importante alvo terapêutico para estudos relacionados à obesidade.