Síntese de derivados do voxelotor como agentes ligantes covalentes irreversíveis de hemoglobina

• Autor(a) principal: Rauber, Raquel dos Santos
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/238815
• topic: Voxelotor; VZHE-039; Óxido nítrico; Novos fármacos; Anemia falciforme; Nitric oxide; New drugs; Sickle cell anemia

A anemia falciforme (AF) é uma doença hematológica de origem genética caracterizada por uma mutação pontual, em que o códon que codifica o ácido glutâmico na hemoglobina adulta normal (HbA) passa a codificar a valina, resultando na hemoglobina falciforme (HbS). Tal troca provoca alterações na estrutura da hemoglobina aumentando a capacidade de polimerização frente aos estágios de desoxigenação. Dentre os tratamentos disponíveis, o mais utilizado é a hidroxiureia (HU), entretanto esta possui alguns efeitos adversos graves e estima-se que em cerca de 1/3 dos pacientes não respondem adequadamente a HU. Uma opção recente aprovada pela agência norte-americana FDA é o voxelotor, capaz de se ligar covalentemente à cadeia alfa da HbS e modular sua afinidade ao oxigênio (O2). O análogo do voxelotor, composto VZHE-039, demonstrou ser capaz de inibir a polimerização tanto em situações de hipoxia como anoxia mostrando vantagens comparados ao voxelotor. Dessa forma, esse análogo se constitui como um importante protótipo para modificações moleculares. Nos últimos anos nosso grupo de pesquisa demonstrou a importância no oxido nítrico (NO) no tratamento da anemia falciforme, apresentando efeitos diretos como dilatadores nos vasos, além de induzir a produção de hemoglobina fetal via ativação da via NO/guanilato ciclase/GMPc. Frente aos efeitos benéficos dos furoxanos como doadores de óxido nítrico, neste trabalho realizamos o planejamento e a síntese de um novo derivado do VZHE-039 conjugado a um doador de óxido nítrico.