Estudos in vitro e in vivo de compostos furoxânicos, benzofuroxânicos e quinoxalinas com potencial aplicação para o tratamento da tuberculose

• Autor(a) principal: Souza, Paula Carolina de [UNESP]
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/151302
• topic: Tuberculose; Furoxanos; Benzofuroxanos; Quinoxalina; Novas moléculas; Tuberculosis; Furoxans; Benzofuroxans; Quinoxaline; New molecules

A busca por novos fármacos faz-se necessária sob dois principais pontos: a cura/tratamento do paciente pela melhora de qualidade de vida e a importância de tratalo a fim de eliminar focos de propagação das doenças infecto-contagiosas. A tuberculose (TB) se insere neste panorama, visto que é uma doença infecciosa que tem como principal patógeno o Mycobacterium tuberculosis (Mtb). A taxa de mortalidade da TB caiu 45% desde 1990 e o mundo estaria a caminho de atingir a meta global de redução de 50% até o ano de 2015. A última pesquisa conduzida no ano de 2015 mostrou 6,3 milhões de casos de TB notificados pelos programas nacionais da doença, dos quais 55% correspondem a casos de co-infecção TB-HIV. Uma recente problemática repercute: a resistência. Fato comprovado pela estimativa de 580.000 novos casos de TB-MDR no ano de 2015 comparados aos 480.000 casos registrados em 2014; e o relato de 9,7% desses casos serem na verdade TB-XDR. Baseado nesses dados epidemiológicos observamos a necessidade da busca de novos fármacos a fim de melhorar a terapia e consequentemente a qualidade de vida e cura dos pacientes. Nesse sentido, essa tese buscou investigar o potencial biológico de vinte e dois novos compostos n-óxidos: derivados furoxânicos, benzofuroxânicos e derivados quinoxalínicos; in vitro e in vivo. Investigamos também a segurança e dados preliminares ao mecanismo de ação. Os compostos demonstraram atividade (CIM90) entre 0,40 – 62 µM. Dentre todos os compostos n-óxidos estudados, o derivado benzofuroxânico 8 demonstrou-se mais promissor, com atividade frente ao Mtb com valores de CIM90 de 1,10 e 6,62 µM frente a bactéria no estado ativo e latente, respectivamente. A citotoxicidade frente à linhagem celular MRC-5 (IC50) foi obtida na concentração de 519,2 µM. Esse composto também apresentou atividade frente às cepas monorresistentes a importantes fármacos da terapia (isoniazida, rifampicina, moxifloxacina, bedaquilina, cicloserina e estreptomicina); assim como demostrou uma atividade intramacrofágica similar ao fármaco da terapia rifampicina – aproximadamente 90% de inibição para todas as concentrações testadas. Para os estudos in vivo (biodisponibilidade oral, tolerabilidade, infecção e tratamento) os compostos foram incorporados em microemulssão devido instabilidade em pH 1,0 e 9,0; mostrando-se biodisponíveis e toleráveis. Por fim, comprovamos o quanto essas classes são promissoras in vivo, três compostos (dois pertencentes ao grupo de derivados furoxânicos e um derivado de benzofuroxânico) esterilizaram a infecção pulmonar com Mtb de camundongos BALB/c. Apresentamos assim, três novos compostos com potencial para estudos clínicos e futuramente serem classes químicas presentes na terapia da doença.