Síntese e caracterização de compostos guanidínicos para estudos como leishmanicidas frente a L. amazonensis e L. infantum. Estudo da atividade inibitória da enzima Lmcpb2.8Δcte como um possível mecanismo de ação.

• Autor(a) principal: Moreira, Vitor Partite
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/244005
• topic: Compostos guanidínicos; Atividade antileishmania; Produção de NO; Estudo conformacional de RMN e Raio-X; Inibição enzimática da cisteína protease; Guanidine compounds; Antileishmania activity; NO production; Conformational study of NMR and X-ray; Enzymatic inhibition of cysteine protease

A leishmaniose, uma doença negligenciada globalmente, é ocasionada por parasitas protozoários pertencentes ao gênero Leishmania. Esta doença impacta milhões de pessoas em diferentes regiões do planeta, especialmente em áreas com condições socioeconômicas desfavoráveis e falta de acesso a cuidados de saúde adequado. O tratamento dessa doença grave apresenta um desafio significativo, pois muitos medicamentos disponíveis têm alta toxicidade para o hospedeiro e podem causar efeitos colaterais adversos. Além disso, ao longo do tratamento, existe o risco do surgimento de cepas resistentes, o que dificulta ainda mais a terapia. Com isso, compostos guanidínicos mostraram atividade antileishmanicida frente a L. amazonensis e L. infantum. Foram sintetizados um total de quinze compostos, incluindo três tioureias intermediárias e treze guanidinas. Dentre esses compostos, destaca-se a dez compostos inéditos, os quais foram avaliados quanto à atividade leishmanicida. Nesse contexto, é importante ressaltar que dois desses compostos, denominados LQOF-G6 e LQOF-G7 demostraram potentes e seletivos contra o parasita L. amazonensis (IC50AMA: 17 ± 2.1 µM e 7 ± 0.8 µM; IS: 65.82 e 88.42), respectivamente. O composto LQOF-G6 apresentou melhor resposta no tratamento de leishmaniose em relação aos outros compostos testados, incluindo a eficácia do tratamento in vivo, sendo uma redução de 79,4% a carga parasitária em comparação com o tratamento com Anf B que apresentou uma redução em 60,8%, enquanto o composto LQOF-G7 foi de 66,5%, respectivamente. Além do que, o composto LQOF-G6 mostrou atividade inibitória da cisteína protease LmCPB2.8ΔCTE (CPB) com ~73% de inibição e um IC50-CPB de 6,0 ± 0.15 µM, outros três compostos tiveram atividade inibitória, sendo duas guanidinas: LQOF-G32 e LQOF-G36, e um intermediário tioureia: LQOF-T5, sendo 53%, 34% e 9%, respectivamente. Todos os compostos guanidínicos sintetizados e testados foram caracterizadas por RMN com análises de 13C e 1H, EI-MS, HRESIMS, LC/UV/MS e realizado o ponto de fusão. Desse modo, o composto LQOF-G6 teve sua conformação do isômero Z o que foi demonstrado por estudos de RMN e DRX. Além disso, o composto LQOF-G7 aumentou a produção de nitrito nas células mononucleares do sangue periférico, sugerindo um mecanismo de ação contra L. infantum para esse composto (10,5 ± 3,58 µM) em comparação com um grupo controle não tratado (3,81 ± 1,36 µM).