Avaliação da resistência da protease do vírus da hepatite C em pacientes em tratamento com o fármaco Boceprevir

• Autor(a) principal: Sampaio, Heloisa de Carvalho [UNESP]
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/150401
• topic: HCV; NS3; Mutação

A Hepatite C é caracterizada por uma infecção crônica e progressiva causada pelo vírus da HCV. A proteína NS3 do vírus está envolvida no seu ciclo replicativo, sendo assim importante alvo de ação de antivirais denominados de ação direta. O inibidor da protease Boceprevir faz parte da primeira geração dessa classe de drogas. Porém, muitos pacientes apresentam resposta virológica não sustentada (RVNS) durante o tratamento devido à incapacidade de supressão da replicação viral. O objetivo desse trabalho foi avaliar a presença de mutações e polimorfismos genéticos na região codificadora da proteína NS3 do HCV em pacientes que apresentam indicação de uso do fármaco Boceprevir que estão associadas com à (RVNS). Amostras de 25 pacientes foram utilizadas para o sequenciamento da proteína NS3 do HCV e avaliadas de acordo com suas mutações através de análise filogenética e de modelagem molecular, mais especificamente, índice de reatividade e simulação de dinâmica molecular. A reconstrução filogenética e as análises de pressão de seleção mostraram que pacientes que apresentaram falha ou recidiva possuem vírus com algumas mutações em regiões na estrutura viral que são próximas aos sítios de ligação com o fármaco Boceprevir. As análises de índice de reatividade mostraram que a probabilidade da ligação covalente ocorrer entre ligante e receptor está associada com a probabilidade de desprotonação do aminoácido S139 da proteína NS3. Já os resultados de dinâmica molecular mostram que a estabilidade da interação fármaco e proteína não é alterada após mutações singulares, sugerindo que o mecanismo de resistência do HCV pode estar associado a uma combinação de mutações ou ainda a aspectos moleculares não analisados no presente trabalho, como mecanismos de acoplamento receptor e ligante e modos de vibração da proteína.