Validação e triagem virtual de substâncias de padrão estrutural aminoacídico, benzoiltiouréia e tio-hidantoína frente a proteassoma 20S de L. tarentolae, visando atividade leishmanicida

• Autor(a) principal: Simões, Leonardo Pecorari de Melo
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/217633
• topic: Farmacologia; Inibidores enzimáticos; Estudos de validação; Algoritmos genéticos; Doenças parasitárias

A leishmaniose visceral é uma doença transmitida por vetor e é causada por parasitos do gênero Leishmania. Se não tratada, a doença pode ser fatal em mais de 95% dos casos. No Brasil, 1933 casos de leishmaniose visceral e 165 óbitos causados pela doença foram registrados em 2020. A leishmaniose visceral possui tratamento, incluindo o uso de anfotericina B e sais de antimônio pentavalente. A maioria dos fármacos disponíveis são administrados via parenteral, apresentam efeitos adversos graves, como, por exemplo, cardiotoxicidade e pancreatite, e, além disso, não possuem modo de ação conhecido. Nesse sentido, há uma demanda por novos fármacos que reúnam um perfil seguro e modo de ação claro no tratamento da doença. Recentemente, com a descoberta de dois potenciais candidatos a fármacos para o tratamento da leishmaniose visceral, denominados LXE408 e GSK3494245, foi demonstrado que a proteassoma 20S é um promissor alvo terapêutico para o desenvolvimento de novos fármacos com atividade leishmanicida. A proteassoma dos eucariotos desempenha um papel importante na degradação intracelular de proteínas, clivando ligações peptídicas de uma ampla combinação de resíduos de aminoácidos. Dessa maneira, ela regula diferentes processos biológicos como, por exemplo, apoptose e controle do ciclo celular. A inibição da referida enzima dos parasitos diminui a carga parasitária e, além disso, a estrutura da proteassoma 20S dos parasitos apresenta diferenças importantes em comparação com a humana. Neste trabalho, um modelo computacional da proteassoma 20S da espécie L. tarentolae foi criado, empregando-se a estrutura tridimensional da referida enzima complexada com o ligante GSK3494245. A validação do modelo computacional foi feita por redocagem de GSK3494245 no sítio de ligação da proteína. Em seguida, 243 substâncias, abrangendo 128 derivados aminoacídicos, 103 benzoiltiouréias e 12 tio-hidantoínas, foram triadas virtualmente no modelo computacional. Por fim, 10 ligantes, de cada um dos 3 conjuntos, com potencial atividade inibitória frente à proteassoma 20S dos parasitos, foram eleitos. Os 30 ligantes eleitos serão sintetizados, caracterizados estruturalmente e submetidos a ensaios in vitro contra amastigotas de L. donovani situados dentro de macrófagos.