Compostos de paládio(II) contendo tetralonaoxima ortometalada, tiossemicarbazona e fosfinas terciárias: síntese, estudo estrutural e avaliação da ação antitumoral

• Autor(a) principal: Velasques, Jecika Maciel [UNESP]
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/217948
• topic: Complexos de Pd(II); Ciclopaladados; Tiossemicarbazonas; Oximas; Atividade antitumoral; Biomoléculas; Fosfinas terciárias; Atividade biológica

Os metalofármacos baseados em platina indubitavelmente configuram a contribuição mais relevante da área de Química Bioinorgânica ao desenvolvimento de fármacos antitumorais aplicados a tratamentos quimioterápicos. Ainda assim, a resistência intrínseca e adquirida por algumas linhagens, a ação inespecífica e por consequência, pouco eficiente destes fármacos desencadeiam uma série de efeitos colaterais severos, representando problemáticas altamente relevantes e que tem impulsionado a busca por moléculas alternativas mais eficazes. Neste contexto, complexos de Pd(II) tem sido apontados como promissores pela similaridade deste íon metálico com o íon Pt(II) e por em geral apresentarem menor toxicidade em comparação aos fármacos baseados em platina. Visando contribuir para a pesquisa destes compostos, o presente trabalho apresenta a síntese, caracterização e avaliação do perfil antitumoral de 2 novas séries de compostos de Pt(II) com fosfinas terciárias aromáticas: monômeros ciclopaladados de fórmula geral [PdCl(C2,N-tetrox)PR3] (JC1-4) e os complexos de Pd(II) de fórmula geral [PdCl(L1)PR3]Cl (J1-4), onde tetrox = tetralonaoxima, L1 = vanilina-morfolinaetiltiossemicarbazona e PR3 = trifenilfosfina, tri(p-toluil)fosfina, tris(4-fluorofenil)fosfina, tris(4-metóxifenil)fosfina. Os compostos sintetizados foram caracterizados pelas técnicas espectroscópicas de IV e RMN 1H, 13C{1H} e 31P{1H}, análise elementar (CHN) e DRX. Ensaios de inibição do radical DPPH demonstraram que o ligante L1 apresenta ação antioxidante moderada [IC50 49,7 µM] enquanto os complexos não apresentam atividade. Espectros de RMN 1H e 31P{1H} coletados em 0, 24 e 48 h evidenciaram a estabilidade dos complexos obtidos. A avaliação da ação antiproliferativa dos compostos frente as linhagens tumorais de mama (MCF-7, MDA-MB-231), pulmão (A549), próstata (DU-145) e não tumoral de pulmão (MRC-5) demonstrou que a família de ciclopaladados (JC1-4) exibiu melhores resultados frente a linhagem MCF-7 [IC50 19,22 a 26,33 µM], apresentando-se mais ativos em comparação a cisplatina [IC50 >50 µM]. Já a série de complexos J1-4, bem como o ligante L1 apresentaram ação elevada e seletiva frente a linhagem A549 [IC50 19,22 a 26,33 µM; SI 3,64 a 54]. Estudos espectroscópicos de interação demonstraram que ambas as séries de compostos interagem fracamente com o DNA, através de ligações de natureza não covalente, preferencialmente nas regiões de sulco. Complementarmente, ensaios de interação com HSA por fluorescência e cálculos de docking molecular demonstraram a habilidade da série de compostos ciclopaladados poderem ser transportados pela proteína na região do sítio DS1. Foram obtidos os valores de log D para o ligante L1 de 1,61±0,05 e para o complexo J1 1,52±0,08, denotando o perfil lipofílico desta série de compostos. A partir dos resultados observados, os complexos J1-4 foram considerados como mais promissores em comparação a série de monômeros JC1-4, demonstrando o papel farmacofórico do ligante L1. Ainda, com a similaridade na atividade inibitória apresentada dentre os compostos de ambas as séries pôdese propor que as fosfinas terciárias atuam como ligantes auxiliares.