Planejamento, síntese e atividade contra Trichomonas vaginalis de hidroxichalconas e ferrocenilchalconas

• Autor(a) principal: Oliveira, Lígia Rodrigues e [UNESP]
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/150697
• topic: Tricomoníase; Método manual de Topliss; Bioisosterismo; Hidroxichalconas; Ferrocenilchalconas; Trichomoniasis; Hydroxychalcones; Ferrocenyl chalcones; Bioisosterism; Manual method of Topliss

A tricomoníase, causada pelo protozoário Trichomonas vaginalis, é considerada a doença sexualmente transmissível (DST) não-viral mais comum do mundo. Para o tratamento da tricomoníase, nitrocompostos como o metronidazol são os mais prescritos, embora existam cepas resistentes e severos efeitos adversos. Dessa forma, é premente a busca de novos agentes tricomonicidas. No presente trabalho, foram planejadas hidroxichalconas (série I) avaliando a importância da posição da hidroxila no anel A e o anel B substituído por grupos preconizados pelo Método Manual de Topliss, além da substituição do anel B fenílico por anéis π-isoeletrônicos e hidrofóbicos. A série II foi composta por ferrocenilchalconas, avaliando a importância do ferroceno como grupo doador de ferro como anel B, tendo o anel A substituído por grupos preconizados pelo Método Manual de Topliss e anéis π-isoeletrônicos. As chalconas das séries I e II foram sintetizadas por meio da reação de condensação aldólica de Claisen-Schmidt, com rendimentos que variaram de 17 a 98%. Em linhas gerais, as ferrocenilchalconas foram sintetizadas com rendimentos superiores às hidroxichalconas, devido às últimas serem purificadas por etapas adicionais de recristalização e cromatográficas. As estruturas das substâncias foram confirmadas por Ressonância Magnética Nuclear. As chalconas com hidroxila no anel A exibiram atividade contra Trichomonas vaginalis (ATCC 30236) superior àquelas com hidroxila no anel B, sendo utilizadas para etapas de otimização da bioatividade. Dentre essas, a 4’-hidroxichalcona (4) e a 3’-hidroxichalcona (3) exibiram maior atividade antiprotozoária, demonstrando valores de CI50 iguais a 27,5 e 49,4 µM, respectivamente, enquanto a 2’-hidroxichalcona (2) exibiu CI50 igual a 76,4 µM. Contudo, as hidroxichalconas não apresentaram seletividade, sendo tóxicas às células do hospedeiro (HMVII – células epiteliais vaginais ECACC), em concentrações similares. As otimizações por meio do Método Manual de Topliss conduziram a análogos mais potentes, as 2’-hidroxichalconas 8 e 9, que apresentaram CI50 iguais a 24,4 e 24,7 µM, respectivamente, demonstrando que os efeitos eletrônico e hidrofobicidade foram importantes na bioatividade. As chalconas 2-tiofênicas 21 e 28 exibiram atividade tricomonicida similar aos seus análogos fenílicos 2 e 4, respectivamente, sugerindo uma relação bioisostérica de anéis. As naftilchalconas 22, 25, 26, 29 e 30 foram inativas (CI50 > 100 µM), apesar de apresentarem hidrofobicidade superior aos seus análogos fenílicos 2–4, podendo a perda da atividade estar relacionada ao efeito estérico promovido por uma fenila adicional. Todas as ferrocenilchalconas (31 – 37) foram inativas contra T. vaginalis (CI50 > 100 µM).