Oncostatina M, através da ativação de Shc1, é uma indutora da expressão de RANKL e diferenciação de osteoclastos mais potente do que o Fator Inibidor de Leucemia

• Autor(a) principal: Marcelino, Thaís Floriano
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/191675
• topic: Oncostatina M; Fator Inibidor de Leucemia.; Ligante RANK; Proteína 1 de Transformação que Contém Domínio 2 de Homologia de Src.; Osteoclastos

Reações inflamatórias crônicas próximas ao tecido ósseo geralmente levam à perda de estrutura tecidual, como no caso da artrite reumatoide e periodontite. Inúmeras citocinas foram identificadas como participantes do processo de modelação do tecido ósseo em condições inflamatórias, atuando diretamente em receptores presentes nas células ósseas. Citocinas da família gp130 (glicoproteína 130) são capazes de modular a formação de osteoclastos, bem como a sua atividade. Os membros dessa família sinalizam através da dimerização de receptores com a subunidade gp130 e caracteristicamente ativam STAT3 e MAPK. A Oncostatina M (OSM) é uma citocina única dentro da família gp130 já que seu receptor (OSMR) recruta a proteína adaptadora Shc1. Neste trabalho avaliamos o papel de Shc1 na reabsorção óssea induzida por OSM. Osteoblastos foram tratados com OSM e a ativação de Shc1 e STAT3 foi avaliada por PCR quantitativa e western blot. Para determinar a importância de Shc1 e STAT3 no aumento da expressão de RANKL e formação de osteoclastos induzida por OSM, utilizamos siRNA específico para Shc1 e STAT3 para silenciar esse mRNA e consequentemente reduzir os níveis destas proteínas. Os efeitos de OSM foram comparados aos de LIF (Fator Inibidor de Leucemia), por se tratar da citocina mais próxima a OSM dentro da família gp130. O tratamento de osteoblastos com OSM, mas não LIF, induziu aumento da expressão de mRNA e da fosforilação de Shc1. O silenciamento de Shc1 reduziu efeito indutor de OSM sobre a ativação de STAT3 e expressão de RANKL. O silenciamento de STAT3 não afetou a ativação de Shc1, mas suprimiu o aumento da expressão de RANKL induzida por OSM. Em co-culturas de osteoblastos e macrófagos OSM estimula a formação de osteoclastos, e o silenciamento de Shc1 ou STAT3 bloqueou esse efeito. Em osteoblastos da calvaria e células derivadas da medula óssea, OSM é um indutor mais potente do que LIF da reabsorção óssea e da formação de osteoclastos, respectivamente. Em conclusão, a proteína Shc1 é crucial para os efeitos de OSM na diferenciação de osteoclastos e reabsorção óssea. Esse mecanismo é dependente da fosforilação de ERK e STAT3.