Estudos computacionais e síntese de potenciais agonistas de receptores nicotínicos de acetilcolina (subtipo α7) visando o tratamento da doença de Alzheimer

• Autor(a) principal: Vellosa, Ana Beatriz Silva
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/215510
• topic: Doença de Alzheimer; Receptores nicotínicos; Síntese orgânica; Demência; Química medicinal

Os receptores nicotínicos de acetilcolina estão relacionados a doenças como esquizofrenia, dependência química (álcool e tabaco), epilepsia, doença de Alzheirmer, ansiedade e doença de Parkinson. Dentre os receptores nicotínicos de acetilcolina presentes no sistema nervoso central, o subtipo α7 é um dos mais abundantes. Como exemplo relevante das doenças supracitadas, a DA tem cerca de um novo caso a cada três segundos no mundo, de acordo com dados da Alzheimer’s Disease International. Os receptores nicotínicos de acetilcolina do subtipo α7 apresentam efeitos neuroprotetores, o que ameniza a neurotoxicidade induzida pela proteína β-amiloide, dessa forma, a modulação por agonistas desse receptor é considerada uma abordagem promissora para o tratamento da doença de Alzheimer. Nesse contexto, visando a obtenção de compostos inéditos com atividade agonista em receptores nicotínicos de acetilcolina do subtipo α7 para o tratamento da doença de Alzheimer, este trabalho foi iniciado com a tentativa de síntese de 8 fragmentos, de padrão estrutural pirrolidínico, selecionadas após estudos detalhados de ancoragem molecular, descritos em trabalho prévio do grupo de pesquisa (LaQMedSOMM). A etapa seguinte consistiu na ancoragem molecular de fragmentos intermediários das reações citadas acima e análise das interações resultantes. Os resultados obtidos da etapa computacional mostram que a subunidade do grupo protetor t-butiloxicarbonil realiza interações importantes com resíduos chaves de aminoácidos e que moléculas com substituintes fluorados ocuparam melhores colocações na classificação em ordem crescente de número de interações. Já as substâncias com substituinte nitro na posição orto foram às únicas que apresentaram interações não favoráveis, ocupando as últimas posições na classificação. Quatro fragmentos foram sintetizados, isolados e caracterizados por RMN 1H. As tentativas de redução do grupo carbonila das amidas não lograram êxito, gerando sempre mistura de muitos subprodutos.