Estudo comparativo dos efeitos do imunomodulador P-MAPA encapsulado em nanopartículas poliméricas mucoadesivas versus imunoterapia com BCG na progressão do câncer de bexiga urinária não músculo invasivo

• Autor(a) principal: Gehlen, Ana Claudia da Silva Lima [UNESP]
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/150691
• topic: Câncer de bexiga; P-MAPA; Imunoterapia; Nanotecnologia; Urologia

A baixa eficácia dos tratamentos e as altas taxas de recorrência do câncer de bexiga não músculo invasivo (CBNMI) podem estar relacionadas aos baixos efeitos das terapias atuais sobre os mecanismos de reparo tecidual, espécies reativas de oxigênio (EROS) e angiogênese e, dentre essas terapias, a mais eficaz é a imunoterapia com BCG (Bacillus Calmette-Guerin) que, entretanto, ocasiona efeitos colaterais de intensidades variadas. Desta forma, o desenvolvimento de novas moléculas ou o melhoramento de fármacos já existentes que reduzam o número de instilações intravesicais, as taxas de recorrência e progressão tumoral e os efeitos colaterais é muito relevante. Diante deste cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA abrindo uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. Assim, os objetivos principais deste estudo foram caracterizar e comparar os efeitos histopatológicos e moleculares do imunomodulador P-MAPA, estabilizado com quitosana e pluronic com a imunoterapia com BCG no tratamento da progressão do CBNMI induzido em ratos. Para tal, o P-MAPA foi nanonizado utilizando a quitosana e o pluronic como estabilizante nas formulações. A caracterização das formulações se deu por técnicas microscópicas, diâmetro e carga superficial, análises térmicas e de raio X. Para a avaliação da atividade antitumoral do P-MAPA estabilizado comparada com BCG utilizou-se 35 ratas da linhagem Fischer 344. Desses animais, 30 foram submetidos a indução química do CBNMI através da instilação intravesical de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) e os outros 5 animais foram considerados como Grupo (controle) e receberam solução fisiológica. Duas semanas após a última dose de MNU, dividiu-se os animais em 6 grupos a saber, grupo câncer (MNU) animais que foram submetidos a instilação intravesical de MNU e receberam solução fisiológica, grupo MNU+BCG, animais que foram tratados com BCG 106 UFC (40 mg), Grupo MNU+P-MAPA-Micro Pluronic, animais que foram tratados com uma dose de 1mg/mL de P-MAPA disperso em solução aquosa de Pluronic F68 (5% m/v), grupo MNU+P-MAPA-Micro Quitosana, animais que foram tratados com uma dose de 1 mg/mL de P-MAPA disperso em solução aquosa de Quitosana (1,33%); grupo MNU+P-MAPA-Nano Pluronic, animais que foram tratados com uma dose de 1mg/mL de P-MAPA nanonizado disperso em solução aquosa de Pluronic F68 e grupo MNU+P-MAPA-Nano Quitosana, animais que foram tratados com uma dose de 1mg/mL de P-MAPA nanonizado disperso em solução aquosa de Quitosana. Todos os tratamentos foram administrados por via intravesical por 6 semanas consecutivas. Após o tratamento, todas as bexigas foram coletadas e submetidas às análises histopatológicas e Western Blotting. O presente estudo comprovou que a utilização do Pluronic como estabilizante para o desenvolvimento de formulações de compostos terapêuticos para o tratamento intravesical de câncer de bexiga mostrou-se eficiente protegendo o produto de alteração ou perdas pela variação do pH urinário. Ainda, nossos resultados demonstraram que as formulações com P-MAPA nano Pluronic e P-MAPA micro Pluronic promoveram ativação equivalente do sistema imune inato e adaptativo mediada pelos receptores Toll-like 2 e 4 em relação ao BCG, resultando no aumento da via de sinalização para interferons, desacelerando o processo de angiogênese, culminando com significativa regressão do CBNMI. Assim, o P-MAPA nanonizado na presença de Pluronic é um potencial candidato para o tratamento do CBNMI.