Estudo de modelagem molecular e síntese de derivados furoxânicos inibidores de histona deacetilase

• Autor(a) principal: Scomparin, Ana Clara Silveira
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/238730
• topic: anemia falciforme; HDAC; furoxanos; sickle cell disease; furoxan

A Anemia Falciforme (AF) é uma doença genética hematológica, caracterizada por uma mutação no sexto códon da cadeia de beta globina, originando uma hemoglobina anormal (HbS). Em baixa tensão de oxigênio, a HbS se polimeriza e induz alterações na estrutura do citoesqueleto da hemácia, alterando seu formato (forma de foice). Dentre as diversas complicações é possível citar crises vaso-oclusivas, dores intensas, e maior susceptibilidade às infecções. Atualmente, o tratamento para a AF inclui os fármacos: hidroxiureia (HU), L-glutamina, voxelotor e crizanlizumab. Dentre essas abordagens, destaca-se a indução da produção de hemoglobina fetal (HbF) por ser capaz de reduzir a morbidade e mortalidade associadas à doença. Pesquisas mostraram que a inibição de enzimas epigenéticas, como as histonas deacetilases (HDACs), promovem o aumento de HbF, sendo as HDACs 1 e 2 os principais alvos. As HDACs são responsáveis pelo silenciamento do gene da gama-globina e sua inibição pode reativar a expressão da mesma e a produção de HbF em adultos, sendo uma abordagem importante no tratamento da AF. Além da inibição seletiva das HDACs, explorou-se também, na mesma molécula, a doação de óxido nítrico (NO) através da introdução de grupos furoxanos. O NO auxilia na farmacoterapia da AF por atuar como vasodilatador e também auxiliar em outras comorbidades cardiológicas resultantes da doença. Sendo assim, quinze novos híbridos foram planejados e avaliados in sílico através de modelagem molecular, os quais resultaram em docking scores (DS) que variaram entre -14.302 e -10.308. Todos os compostos apresentaram um padrão de interação com os resíduos de aminoácido do sitio ativo da HDAC-2, sendo eles: His145, His146, Gly154 e Phe155. Das moléculas propostas, três foram, inicialmente, selecionadas para síntese devido à maior acessibilidade sintética. Sendo assim, três novos híbridos contendo três diferentes grupos furoxânicos (metilado, fenilado e bisarilsulfonilfuroxano) foram sintetizados com rendimentos que variaram entre 6.36 e 29.54%, e caracterizados através de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de infravermelho.