Estudo do enovelamento da enzima SOD1 por simulações de dinâmica molecular

• Autor(a) principal: Mouro, Paulo Ricardo
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/181024
• topic: modelo baseado em estrutura; SOD1; ELA; Método de força adaptativa; Structure-based model; Adaptive Biasing Force

A ausência de metais ligados (proteína Apo) e mutações na enzima superóxido dismutase humana (SOD1) tem sido associado com a doença Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). A ELA é uma doença neurodegenerativa, que causa a morte de neurônios motores, tanto do córtex cerebral quanto da medula espinhal, levando o portador a um estado avançado de atrofia muscular. Acredita-se que, no mundo, a prevalência de ELA seja de 3-8 portadores para cada 100 mil habitantes. Utilizando o modelo baseado em estrutura, e modificando a energia de interação entre resíduos de aminoácidos do sítio de ligação ao metal, e entre a ligação dissulfeto C57-C146, detectamos diferenças entre o enovelamento do monômero apo e holo, nas formas oxidada e reduzida, da SOD1. A presença de íons metálicos claramente diminui a barreira de energia livre e também sugere que o caminho de enovelamento sofra mudanças para atingir o estado nativo. A cinética de enovelamento das formas apo também se correlaciona com a quantidade de barreira de energia livre no processo de enovelamento. Além disso, a estabilidade do estado nativo é significativamente afetada pela ausência de íons metálicos. Quanto à ligação dissulfeto, os resultados mostram que a sua ausência diminui a estabilidade da estrutura nativa e afeta menos o estado de transição, sugerindo que esta seja feita tardiamente no processo de enovelamento. Além disso, investigamos o efeito da concentração no enovelamento do dímero, e, incluindo simulações com o método ABF, buscamos elucidar algumas questões sobre o processo de dimerização da SOD1 na presença e ausência de metais.