Farmacocinética Baseada em Fisiologia (PBPK) para predizer a farmacocinética dos enantiômeros de hidroxicloroquina de acordo com polimorfismos genéticos de CYP2D6 e CYP2C8

• Autor(a) principal: Ribeiro, Gabriella de Souza
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/239567
• topic: Hidroxicloroquina; Enantiômeros; PBPK; Polimorfismos genéticos; Hydroxychloroquine; Enantiomers; Genetic polymorphisms

Hidroxicloroquina (HCQ) é medicamento antimalárico utilizado para tratar infecções parasitárias por Plasmodium sp. O fármaco também é indicado para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes, como infecções reumáticas e dermatológicas, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e discoide, e condições dermatológicas provocadas ou agravadas pela luz solar. A HCQ é um fármaco quiral disponível como mistura racêmica de R-HCQ e S-HCQ. Sua enantiosseletividade é descrita tanto na farmacocinética, como na farmacodinâmica e o medicamento final é disponível apenas na forma de racemato. A HCQ é metabolizada principalmente no fígado pelas enzimas CYP2D6, 3A4 e 2C8. Dados clínicos sugerem que variantes de CYP2D6 resultam em alteração no metabolismo de HCQ. Este estudo teve como objetivo desenvolver modelos farmacocinéticos baseados em fisiologia (PBPK) para predizer a disposição cinética dos enantiômeros de HCQ e avaliar o efeito de polimorfismos genéticos na exposição sistêmica de HCQ. A modelagem PBPK foi desenvolvida usando o simulador Simcyp V21. A construção do modelo foi baseada em parâmetros PK in vitro e em dados clínicos observados em voluntários adultos após a administração oral e intravenosa de HCQ. O modelo incorporou dados de cinética enzimática para as enzimas CYP2D6, CYP2C8 e CYP3A4, cujos valores de clearance intrínseco foram definidos por extrapolação retrógrada de forma a capturar a contribuição de cada isoforma na eliminação total de HCQ. As predições dos modelos PBPK finais foram verificadas em relação a dados PK observados em 3 estudos clínicos (administração intravenosa e oral) através dos perfis de concentração sanguínea e pela comparação dos parâmetros PK observados e preditos. O erro médio (MFE) é considerado satisfatório quando os parâmetros preditos encontram-se dentro de duas vezes o valor observado correspondente. Para a área sob a curva concentração sanguínea versus tempo (AUC) de R-HCQ e S-HCQ após administração IV, o MFE foi de 0,76 e 1. Para R-HCQ após administração oral, o MFE variou de 0,94-1 e 0,55-1,2 para os parâmetros AUC e concentração sanguínea máxima (Cmax). Para S-HCQ, os valores de MFE ficaram entre 0,71- 0,89 e 0,75-1,5 para AUC e Cmax, respectivamente. As razões R-HCQ/S-HCQ preditas/observadas para AUC (0,73-1,34) e Cmax (0,70-0,72) mostraram predizer a enantiosseletividade. Os modelos PBPK para os enantiômeros foram empregados para simular perfis de concentração sanguínea e parâmetros PK em fenótipos metabolizador normal (NM), lento (PM) e ultrarrápido (UM) de CYP2D6 e NM e PM de CYP2C8. As simulações mostraram que sujeitos PM para CYP2D6 apresentam aumento em média de 1,1 vezes na AUC, e sujeitos UM de CYP2D6 apresentaram redução de 0,9 vezes, em relação aos sujeitos NM de CYP2D6. Foram realizadas simulações de cenários clínicos improváveis de serem avaliados em estudos clínicos. Indivíduos com fenótipo PM para CYP2D6 e CYP2C8 em uso do inibidor de CYP3A4 claritromicina podem apresentar aumento médio na AUC de R-HCQ e S-HCQ de 2,34 e 2,68. Em conclusão, os modelos PBPK desenvolvidos se mostraram adequados para a predição da cinética enantiosseletiva de HCQ e podem ser aplicados para predizer interações complexas fármaco-fármaco-gene que não são facilmente avaliadas em estudos clínicos.