Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Hernández Alvarez, Lilian [UNESP]
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/151919
Resumo: Trypanosoma cruzi é o agente causal da doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas nas regiões tropicais. A maioria dos fármacos empregados no tratamento desta doença são altamente tóxicos e geram resistência. Na atualidade, o descobrimento de inibidores alostéricos é um tópico emergente dentro da área de desenho computacional de fármacos, pois promove a acessibilidade a medicamentos mais seletivos e menos tóxicos. Neste trabalho foi desenvolvida uma estratégia para a descoberta computacional de inibidores alostéricos a qual foi aplicada à cruzaína, a principal cisteíno protease do T. cruzi. A caracterização molecular da forma livre e ligada da cruzaína foi investigada através do ancoramento molecular, simulações de dinâmica molecular, cálculos de energia livre de ligação e construção de redes de interações entre resíduos. A partir da análise baseada na geometria das estruturas geradas na dinâmica molecular, foram detectados dois potenciais sítios alostéricos na cruzaína. Os resultados sugerem a existência de diferentes mecanismos de regulação exercidos pela ligação de inibidores diferentes no mesmo sítio alostérico. Além disso, foram identificados os resíduos que estabelecem os caminhos de transmissão de informação entre um dos sítios alostéricos identificado e o sítio ativo da enzima. O presente estudo é a primeira aproximação de desenho de inibidores alostéricos da cruzaína e serve para futuras intervenções farmacológicas. Esses resultados constituem uma base para o desenho de inibidores específicos de cisteíno proteases homólogas da papaína.
id UNSP_f441bfa98ffd395504ce2614dcba0bae
oai_identifier_str oai:repositorio.unesp.br:11449/151919
network_acronym_str UNSP
network_name_str Repositório Institucional da UNESP
repository_id_str 2946
spelling Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approachIdentificação e caracterização de inibidores alostéricos da cruzaína: uma abordagem computacionalCruzaínaAlosteriaTriagem virtualEnergia livre de ligaçãoCorrelação generalizadaRedes de proteínasComunidadesCaminho subótimoCruzainAllosteryVirtual screeningBinding free energyGeneralize correlationProtein networkCommunitiesSuboptimal pathwayTrypanosoma cruzi é o agente causal da doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas nas regiões tropicais. A maioria dos fármacos empregados no tratamento desta doença são altamente tóxicos e geram resistência. Na atualidade, o descobrimento de inibidores alostéricos é um tópico emergente dentro da área de desenho computacional de fármacos, pois promove a acessibilidade a medicamentos mais seletivos e menos tóxicos. Neste trabalho foi desenvolvida uma estratégia para a descoberta computacional de inibidores alostéricos a qual foi aplicada à cruzaína, a principal cisteíno protease do T. cruzi. A caracterização molecular da forma livre e ligada da cruzaína foi investigada através do ancoramento molecular, simulações de dinâmica molecular, cálculos de energia livre de ligação e construção de redes de interações entre resíduos. A partir da análise baseada na geometria das estruturas geradas na dinâmica molecular, foram detectados dois potenciais sítios alostéricos na cruzaína. Os resultados sugerem a existência de diferentes mecanismos de regulação exercidos pela ligação de inibidores diferentes no mesmo sítio alostérico. Além disso, foram identificados os resíduos que estabelecem os caminhos de transmissão de informação entre um dos sítios alostéricos identificado e o sítio ativo da enzima. O presente estudo é a primeira aproximação de desenho de inibidores alostéricos da cruzaína e serve para futuras intervenções farmacológicas. Esses resultados constituem uma base para o desenho de inibidores específicos de cisteíno proteases homólogas da papaína.Trypanosoma cruzi is the causative agent of Chagas disease, a neglected infection affecting millions of people in tropical regions. There are several chemotherapeutic agents for the treatment of this disease, but most of them are highly toxic and generate resistance. Currently, the development of allosteric inhibitors constitutes a promising research field, since it may improve the accessibility to more selective and less toxic medicines. To date, the allosteric drugs prediction is a state-of-the-art topic in rational structure-based computational design. In this work a simulation strategy was developed for computational discovery of allosteric inhibitors, and it was applied for or cruzain, a promising target and the major cysteine protease of T. cruzi. Molecular dynamics simulations, binding free energy calculations and network-based modelling of residue interactions were combined to characterize and compare molecular distinctive features of the apo form and the cruzain-allosteric inhibitor complexes. By using geometry-based detection on trajectory snapshots we determined the existence of two main allosteric sites suitable for drug targeting. The results suggest dissimilar mechanism exerted by the same allosteric site when binding different potential allosteric inhibitors. Finally, we identified the residues involved in suboptimal paths linking the identified site and the orthosteric site. The present study constitutes the first approximation for designing cruzain allosteric inhibitors and may serve for future pharmacological intervention. These findings are particularly relevant for the design of allosteric modulators of papain-like cysteine proteases.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)CAPES: 031/2013Universidade Estadual Paulista (Unesp)Pascutti, Pedro Geraldo [UNESP]Universidade Estadual Paulista (Unesp)Hernández Alvarez, Lilian [UNESP]2017-10-18T17:58:56Z2017-10-18T17:58:56Z2017-09-29info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11449/15191900089322833004153068P9enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNESPinstname:Universidade Estadual Paulista (UNESP)instacron:UNESP2023-12-27T06:17:19Zoai:repositorio.unesp.br:11449/151919Repositório InstitucionalPUBhttp://repositorio.unesp.br/oai/requestopendoar:29462023-12-27T06:17:19Repositório Institucional da UNESP - Universidade Estadual Paulista (UNESP)false
dc.title.none.fl_str_mv Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
Identificação e caracterização de inibidores alostéricos da cruzaína: uma abordagem computacional
title Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
spellingShingle Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
Hernández Alvarez, Lilian [UNESP]
Cruzaína
Alosteria
Triagem virtual
Energia livre de ligação
Correlação generalizada
Redes de proteínas
Comunidades
Caminho subótimo
Cruzain
Allostery
Virtual screening
Binding free energy
Generalize correlation
Protein network
Communities
Suboptimal pathway
title_short Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
title_full Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
title_fullStr Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
title_full_unstemmed Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
title_sort Identification and characterization of cruzain allosteric inhibitors: a computer-aided approach
author Hernández Alvarez, Lilian [UNESP]
author_facet Hernández Alvarez, Lilian [UNESP]
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Pascutti, Pedro Geraldo [UNESP]
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.contributor.author.fl_str_mv Hernández Alvarez, Lilian [UNESP]
dc.subject.por.fl_str_mv Cruzaína
Alosteria
Triagem virtual
Energia livre de ligação
Correlação generalizada
Redes de proteínas
Comunidades
Caminho subótimo
Cruzain
Allostery
Virtual screening
Binding free energy
Generalize correlation
Protein network
Communities
Suboptimal pathway
topic Cruzaína
Alosteria
Triagem virtual
Energia livre de ligação
Correlação generalizada
Redes de proteínas
Comunidades
Caminho subótimo
Cruzain
Allostery
Virtual screening
Binding free energy
Generalize correlation
Protein network
Communities
Suboptimal pathway
description Trypanosoma cruzi é o agente causal da doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas nas regiões tropicais. A maioria dos fármacos empregados no tratamento desta doença são altamente tóxicos e geram resistência. Na atualidade, o descobrimento de inibidores alostéricos é um tópico emergente dentro da área de desenho computacional de fármacos, pois promove a acessibilidade a medicamentos mais seletivos e menos tóxicos. Neste trabalho foi desenvolvida uma estratégia para a descoberta computacional de inibidores alostéricos a qual foi aplicada à cruzaína, a principal cisteíno protease do T. cruzi. A caracterização molecular da forma livre e ligada da cruzaína foi investigada através do ancoramento molecular, simulações de dinâmica molecular, cálculos de energia livre de ligação e construção de redes de interações entre resíduos. A partir da análise baseada na geometria das estruturas geradas na dinâmica molecular, foram detectados dois potenciais sítios alostéricos na cruzaína. Os resultados sugerem a existência de diferentes mecanismos de regulação exercidos pela ligação de inibidores diferentes no mesmo sítio alostérico. Além disso, foram identificados os resíduos que estabelecem os caminhos de transmissão de informação entre um dos sítios alostéricos identificado e o sítio ativo da enzima. O presente estudo é a primeira aproximação de desenho de inibidores alostéricos da cruzaína e serve para futuras intervenções farmacológicas. Esses resultados constituem uma base para o desenho de inibidores específicos de cisteíno proteases homólogas da papaína.
publishDate 2017
dc.date.none.fl_str_mv 2017-10-18T17:58:56Z
2017-10-18T17:58:56Z
2017-09-29
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/11449/151919
000893228
33004153068P9
url http://hdl.handle.net/11449/151919
identifier_str_mv 000893228
33004153068P9
dc.language.iso.fl_str_mv eng
language eng
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universidade Estadual Paulista (Unesp)
publisher.none.fl_str_mv Universidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UNESP
instname:Universidade Estadual Paulista (UNESP)
instacron:UNESP
instname_str Universidade Estadual Paulista (UNESP)
instacron_str UNESP
institution UNESP
reponame_str Repositório Institucional da UNESP
collection Repositório Institucional da UNESP
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UNESP - Universidade Estadual Paulista (UNESP)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1803047132740976640

Registros relacionados