Modelagem molecular e estudos de docking da enzima corismato sintase de Mycobacterium tuberculosis
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2006 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10183/8453 |
Resumo: | As enzimas da via do ácido chiquímico constituem um excelente alvo para o desenho de novos agentes antibacterianos. Esta rota é encontrada em bactérias, fungos, plantas e parasitas do filo apicomplexa, mas está ausente em mamíferos. A Corismato sintase (CS) catalisa o último passo desta rota, produto que é utilizado em outras reações biossintéticas, como biossíntese de aminoácidos aromáticos, folato, vitamina K e ubiquinona. Esta reação é a mais incomum de toda rota e é unica na natureza. Ela converte 5-enolpiruvil-chiqiuimato-3-fosfato (EPSP) em corismato na presença de uma flavina mononucleotídeo reduzida (FMNH2) como coenzima. A predição da estrutura tridimensional (3D) da enzima CS de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) foi feita pela técnica de modelagem comparativa por homologia, utilizando a estrutura cristalográfica de CS de Streptococcus pneumoniae (PDB ID: 1QX0) como molde (≈ 42% de identidade), e o programa MODELLER6v2. Adicionalmente, com o intuito de entender as possíveis formas de ligação do substrato e da coenzima a enzima EPSP e flavina mononucleotídeo (FMN), repectivamente, foi feito um docking geométrico. A minimização de energia de todo o complexo mostrou, como esperado, que a maioria das interações ocorridas no molde são preservadas na estrutura de Mtb, exceto pela His11, Arg139 e Gln255. Entretanto, novas interações envolvendo Arg111, Gli113 e Ser317 também foram observadas. Este conhecimento poderá facilitar na busca por novos inibidores para esta enzima como fármacos alternativos no tratamento da tuberculose (Tb). |
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Fernandes, Claudia LemelleBasso, Luiz Augusto2007-06-06T19:16:03Z2006http://hdl.handle.net/10183/8453000576058As enzimas da via do ácido chiquímico constituem um excelente alvo para o desenho de novos agentes antibacterianos. Esta rota é encontrada em bactérias, fungos, plantas e parasitas do filo apicomplexa, mas está ausente em mamíferos. A Corismato sintase (CS) catalisa o último passo desta rota, produto que é utilizado em outras reações biossintéticas, como biossíntese de aminoácidos aromáticos, folato, vitamina K e ubiquinona. Esta reação é a mais incomum de toda rota e é unica na natureza. Ela converte 5-enolpiruvil-chiqiuimato-3-fosfato (EPSP) em corismato na presença de uma flavina mononucleotídeo reduzida (FMNH2) como coenzima. A predição da estrutura tridimensional (3D) da enzima CS de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) foi feita pela técnica de modelagem comparativa por homologia, utilizando a estrutura cristalográfica de CS de Streptococcus pneumoniae (PDB ID: 1QX0) como molde (≈ 42% de identidade), e o programa MODELLER6v2. Adicionalmente, com o intuito de entender as possíveis formas de ligação do substrato e da coenzima a enzima EPSP e flavina mononucleotídeo (FMN), repectivamente, foi feito um docking geométrico. A minimização de energia de todo o complexo mostrou, como esperado, que a maioria das interações ocorridas no molde são preservadas na estrutura de Mtb, exceto pela His11, Arg139 e Gln255. Entretanto, novas interações envolvendo Arg111, Gli113 e Ser317 também foram observadas. Este conhecimento poderá facilitar na busca por novos inibidores para esta enzima como fármacos alternativos no tratamento da tuberculose (Tb).The enzymes of the shikimate pathway constitute an excellent target for the design of new antibacterial agents. This pathway is found in bacteria, fungi, plants and apicomplexan parasites but is absent in mammals. Chorismate synthase (CS) catalyzes the last step of this pathway, the product of which is utilized in other enzymatic transformations like the biosynthesis of aromatic amino acids, folate, vitamin K and ubiquinone. This reaction is the most unusual of the entire pathway and is unique in nature. It converts EPSP to chorismate in the presence of a reduced FMN coenzime. Structure prediction used the comparative protein structure modeling methodology. The three-dimensional (3D) structure prediction of the enzyme CS of Mycobacterium tuberculosis was performed using the crystal structure (PDB ID: 1QX0) of CS from Streptococcus pneumoniae as template (≈ 42% identity), and the MODELLER6v2 package. Additionally, in order to understand the possible binding modes of substrate and coenzime to the enzyme, EPSP and FMN, respectively, were geometrically docked to CS. Energy minimization of the whole complex showed, as expected, that most of the template interactions are preserved in the Mtb structure, except for His11, Arg139 and Gln255. However, novel interactions involving Arg111, Gly113 and Ser317 were also observed. This knowledge should facilitate the search for inhibitors of this enzyme as alternative agents to treat tuberculosis.application/pdfporEnzimasTuberculoseModelagem molecular e estudos de docking da enzima corismato sintase de Mycobacterium tuberculosisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisUniversidade Federal do Rio Grande do SulInstituto de Ciências Básicas da SaúdePrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: BioquímicaPorto Alegre, BR-RS2006mestradoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGSinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)instacron:UFRGSORIGINAL000576058.pdf000576058.pdfTexto completoapplication/pdf2832703http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/8453/1/000576058.pdf5731f4d2e8442a16f33338856f89cd97MD51TEXT000576058.pdf.txt000576058.pdf.txtExtracted Texttext/plain135550http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/8453/2/000576058.pdf.txt3907f8229b2b136af018fbc2f21eba0fMD52THUMBNAIL000576058.pdf.jpg000576058.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1306http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/8453/3/000576058.pdf.jpg4c3e488e80cfcdf8ed98472f2d6c6aabMD5310183/84532022-05-15 04:41:12.721847oai:www.lume.ufrgs.br:10183/8453Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttps://lume.ufrgs.br/handle/10183/2PUBhttps://lume.ufrgs.br/oai/requestlume@ufrgs.br||lume@ufrgs.bropendoar:18532022-05-15T07:41:12Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)false |
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