Avaliação farmacodinâmica/farmacocinética in vivo do efeito antifúngico do clioquinol e seus derivados sintéticos em modelo de candidíase sistêmica

• Autor(a) principal: Staudt, Keli Jaqueline
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/196838
• topic: Clioquinol; Hidroxiquinolinas; Candida albicans; Candidíase; Modelos animais; Antifúngicos; Ações farmacológicas; Farmacocinética; 8-hydroxyquinoline; Antimicrobial activity; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics

Introdução: Infecções fúngicas estão entre as maiores causa de morbi-mortalidade no mundo. Dentre as infecções mais prevalentes, destacam-se as candidemia e as criptococoses. O tratamento das infecções limita-se ao uso de cinco classes de antifúngicos, que apresentam problemas em relação à toxicidade, propriedades farmacocinéticas e efeitos colaterais indesejáveis entre outros fatores, o que mostra a necessidade do desenvolvimento de novos antifúngicos. Dessa forma, estudos in vitro avaliando a atividade antifúngica vêm sendo realizados com compostos que apresentam ação antimicrobiana, como é o caso da 8-hidroxiquinolina, buscando assim protótipos para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos. Objetivo: Avaliar o efeito farmacodinâmico e farmacocinético do composto clioquinol (5-cloro-7-iodo-8-hidroxiquinolina) e dos derivados hidroxiquinolínicos (PH151 e PH153) em camundongos infectados com C. albicans. Materiais e métodos: Foi desenvolvido um modelo de candidíase disseminada em camundongos imucompetentes, para avaliar a atividade antifúngica do clioquinol, da 8-hidroxiquinolina-5-(N-4-clorofenil) sulfonamida (PH151) e da 8-hidroxiquinolina-5-(N-4-metoxifenil) sulfonamida (PH153), em doses múltiplas de 100 mg/kg para o clioquinol e 10 mg/kg, para os compostos 8-hidroxiquinolina-5-sulfonamida, administradas por via oral e intravenosa, respectivamente. Duas horas após a infecção os animais eram tratados, e em tempos determinados eutanasiados, metade dos órgãos foram congelados para quantificação e a outra metade foi processada, diluída e plaqueada para a contagem das unidades formadoras de colônias. Após os estudos de farmacodinâmica, realizaram-se as quantificações dos tecidos, a fim de relacionar concentração e efeito gerado pelos compostos. Para isso, foi utilizada uma metodologia bioanalítica validada para o clioquinol e em processo de desenvolvimento para os demais compostos. Por fim, os resultados foram modelados com um modelo PK/PD. Conclusão: O modelo de infecção por C. albicans foi capaz de provocar candidíase disseminada. Através do estudo in vivo foi possível observar que são necessárias maiores concentrações para se obter efeito, quando comparado ao EC50 obtido no estudo in vitro. Em relação à quantificação das concentrações teciduais, após 6 h o rim apresentou uma concentração de 18.19 μg/mL e o fígado de 4.57 μg/mL, e no cérebro as concentrações apresentaram-se abaixo do limite de quantificação. Com os resultados obtidos dos compostos PH151 e PH153, pode-se observar que os compostos apresentam uma melhor atividade, principalmente o PH153, que apresentou uma redução a partir de 12 h e em 36 h uma redução mais pronunciada de 2 LOG no rim e 2.5 LOG no fígado quando comparados ao estudo in vitro realizado.