Identificação e caracterização de pacientes em risco para câncer de mama hereditário no sul do Brasil

• Autor(a) principal: Palmero, Edenir Inêz
• Data de Publicação: 2007
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/13705
• topic: Neoplasias da mama; Fatores de risco; Genética humana; Porto Alegre (RS)

No Brasil, o câncer de mama é considerado um problema significativo de saúde pública, devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade. No Rio Grande do Sul, os índices de incidência e mortalidade situam-se entre os maiores do país. Embora exposição a fatores de risco ambientais e/ou predisposição genética possam explicar essa diferença em relação a outras regiões brasileiras, não existem estudos que investiguem esse dado a nível populacional. A presente investigação foi desenvolvida em paralelo com um estudo de rastreamento do câncer de mama, com o objetivo de investigar, em uma amostra de base populacional, a prevalência de fatores de risco genéticos para esse neoplasia. Um total de 9234 mulheres participantes de uma coorte em Porto Alegre foram analisadas. A inclusão na coorte (e no presente estudo) deu-se através do preenchimento de um questionário, o qual incluía, entre outros aspectos, indagações acerca da história familiar de câncer. Das 9234 mulheres entrevistadas, 1286 relataram história pessoal e/ou familiar de pelo uma das seguintes neoplasias: câncer de mama, câncer de ovário e câncer colo-retal. Das 1286 mulheres, 1247 com idade superior a 18 anos foram convidadas a participar de sessões de avaliação do risco genético para câncer (ARGC). Um total de 902 mulheres efetivamente participaram do processo de ARGC. No decorrer da consulta foram realizadas: construção do heredograma, estimativas do risco cumulativo vital (RCV) de desenvolver câncer de mama e da probabilidade de mutação germinativa nos genes BRCA1/2, associados a predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC). Além disso, os heredogramas foram analisados quanto à presença de critérios clínicos para inclusão em outras síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama, como Síndrome de Li- Fraumeni (SLF), Sindrome de Li-Fraumeni-like (LFL), Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Câncer Colo-retal (HBCC) e para a Síndrome de Cowden. Dentre as 902 pacientes avaliadas, 688 (76.3%) não preenchiam critérios de inclusão nas síndromes de predisposição hereditária ao câncer consideradas, e foram classificadas, de acordo com seu RCV, como apresentando RCV baixo a moderado (até 20%; 633 mulheres, 92.0%), e moderado a alto (= 20; 55 mulheres, 8.0%) de desenvolver câncer ao longo da vida. Após a análise dos heredogramas, verificou-se que 214 pacientes preenchiam critérios de inclusão para, no mínimo, uma das síndromes de predisposição ao câncer de mama consideradas. Das 214 pacientes oriundas de 183 famílias, 76 mulheres (65 famílias) apresentavam critérios para HBOC; 122 famílias foram classificadas como sendo LFL e 22 como apresentando critérios clínicos para HBCC. Algumas famílias apresentavam critérios de inclusão para mais de uma síndrome. Não havia, na presente amostra nenhuma família com critérios para SLF ou Síndrome de Cowden. Do total de 183 famílias com critérios clínicos, 50 (27.3%) optaram por prosseguir com a investigação e realização do teste genético. Das 50 famílias, 18 apresentavam inicialmente critérios para HBOC e, foram analisadas quanto à presença de alterações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 por DHPLC e seqüenciamento das variantes. A presença de rearranjos gênicos no gene BRCA1 também foi investigada na amostra. As quarenta famílias com critérios para LFL foram investigadas por DHPLC e seqüenciamento quanto à presença de alterações germinativas no gene TP53. Análise quanto à presença da mutação CHEK2 1100delC foi realizada em 7 famílias (do total de 22 famílias com os critérios para HBCC). Alterações germinativas patogênicas foram detectadas em apenas duas das 50 famílias investigadas. A mutação R273C no exon 8 do gene TP53 foi detectada em uma família LFL e a mutação CHEK2 1100delC foi encontrada em uma família HBCC. Em relação aos genes BRCA1/2 nenhuma alteração deletéria previamente descrita foi detectada. No gene BRCA1, foram verificadas 2 variantes novas, 9 sem significado clínico e 1 variante de significado desconhecido. No gene BRCA2, foram detectadas 9 variantes novas, 8 variantes sem significado clínico e 5 previamente classificadas como tendo significado clínico desconhecido. Análises de segregação das variantes visando confirmar ou descartar sua patogenicidade estão em andamento. Não foram detectados rearranjos gênicos em BRCA1. Dentre as principais limitações da presente investigação podemos destacar a baixa adesão da amostra à realização do teste genético, o que em parte pode ser explicado pelo desenho do estudo, já que mulheres que não estavam buscando ativamente informações sobre seu risco de câncer e sua história familiar foram recrutadas, não junto a clínicas especializadas de genética e câncer, mas junto aos postos de saúde de seus bairros. Outra importante limitação foi o baixo índice de comprovação dos tumores relatados nas famílias com laudos anátomo-patológicos, o que pode em parte explicar o baixo número de mutações detectadas, já que a única fonte de informações sobre os tumores, na maioria dos casos, foi a própria paciente. Investigações adicionais deverão ser oferecidas a todas as famílias aqui analisadas, de forma a aumentar a probabilidade de identificar o fator causal da sua história familiar positiva de câncer. Além disso, estudos envolvendo grupos amostrais maiores deverão ser desenvolvidos na tentativa de verificar se a prevalência de mutações germinativas em genes de predisposição é, em nosso meio, tão reduzida quanto a verificada em nosso trabalho. Caso sim, uma revisão dos critérios de inclusão no teste genético deverá ser feita, na tentativa de identificar a contribuição de outros genes e/ou genes “novos” de alta penetrância envolvidos em uma predisposição hereditária aumentada ao câncer, bem como a contribuição de genes de maior prevalência, porém considerados de baixa penetrância, ou ainda uma análise quanto a contribuição de fatores de risco nãogenéticos, na tentativa de explicar os índices aumentados de incidência e mortalidade por câncer de mama nessa região do país. Ao nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar a prevalência do fenótipo de câncer de mama hereditário e de alterações genéticas em genes de predisposição ao câncer de mama hereditário em uma amostra de base populacional. Também é o primeiro relato descritivo de alterações em genes de predisposição ao câncer de mama em mulheres do Rio Grande do Sul.