Efeito do bloqueio combinado de receptores tirosina quinase no crescimento de glioblastoma experimental

• Autor(a) principal: Pinheiro, Kelly de Vargas
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/188239
• topic: Receptores proteína tirosina quinases; Proteínas tirosina quinases; Glioblastoma; Receptor do fator de crescimento epidérmico; Tropomiosina; Fatores de crescimento neural; Sistema nervoso central; EGFR; Target therapy; TrkB; Tyrosine kinase receptors

O glioblastoma (GBM) — glioma grau IV OMS — é o tumor cerebral primário mais frequente em adultos, representando um grupo heterogêneo de neoplasias que estão entre os cânceres mais agressivos. Está associado com uma progressão clínica maligna, caracterizada pela invasão disseminada de todo o tecido cerebral e alta resistência a abordagens terapêuticas convencionais. O GBM tem uma patogênese muito complexa que envolve mutações e alterações de várias vias celulares que estão envolvidas na proliferação celular, sobrevivência, migração e angiogênese. Neste contexto, os receptores tirosina quinase tem um papel fundamental. Por isso, neste trabalho investigamos os efeitos da inibição seletiva combinada do receptor tropomiosina quinase B (TrkB) e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) na viabilidade celular de linhagens de GBM e em um modelo in vivo de GBM. Os inibidores seletivos de TrkB, ANA-12, e de EGFR, AG 1478, foram capazes de reduzir significativamente a viabilidade em ambas as linhagens, mas um efeito sinérgico foi observado apenas nas células A172. Sugerimos que esses efeitos sejam mediados pela ativação de um G1/S checkpoint, resultando em uma parada no ciclo celular, em função dos danos induzidos na molécula de DNA. Da mesma forma, a atividade da proteína c-Myc foi interrompida de maneira crescente na linhagem tumoral A172 confirmando o envolvimento desse fator de transcrição na patogênese do GBM. Enquanto que os tratamentos promoveram redução do volume tumoral in vivo 15 e 31 dias após a inoculação subcutânea da linhagem celular U87. Esses resultados fornecem evidências de que o bloqueio combinado das funções dos receptores TrkB e EGFR pode se tornar um alvo atrativo no desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para o GBM.