Efeito neuroprotetor da lacosamida sobre parâmetros comportamentais, bioquímicos e mitocondriais em camundongos

• Autor(a) principal: Lazzarotto, Letícia
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/206152
• topic: Lacosamida; Epilepsia; Anticonvulsivantes; Neuroproteção; Pentilenotetrazol; Estresse oxidativo; Lacosamide; Epilepsy; Pentylenotetrazol; Oxidative stress; Neuroinflammation; Mice

Lacosamida (LCM) é um fármaco anticonvulsivante de terceira geração, aprovado como terapia adjuvante no tratamento de crises de início focal com ou sem generalização secundária em pacientes adultos. O mecanismo de ação, ainda não completamente elucidado, concentra-se na inativação lenta de canais de sódio dependentes de voltagem, proporcionando estabilização de membranas hiperexcitáveis. Possui características farmacocinéticas favoráveis como rápida absorção oral, biodisponibilidade de aproximadamente 100% e baixo potencial para interações medicamentosas. O presente estudo (número de aprovação 34.134) teve como objetivo explorar o perfil farmacológico de LCM em convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) no modelo de Kindling bem como sobre parâmetros de estresse oxidativo, função mitocondrial, genotoxicidade e mutagenicidade, apoptose neuronal e neuroinflamação. Um total de 142 camundongos machos CF-1 (com idade de 45 dias e peso entre 30-50 g) foram divididos em seis grupos experimentais: salina (n = 24), salina-PTZ (n = 23), diazepam-PTZ (n = 24), LCM 20 mg/kg-PTZ (n = 24), LCM 30 mg/kg-PTZ (n = 24) e LCM 40 mg/kg-PTZ (n = 23). Os animais receberam em dias alternados, por um período de 11 dias, injeções intraperitoneais de solução salina e diazepam (2 mg/kg) 30 minutos antes do estímulo subconvulsivo (PTZ 50 mg/kg, s.c.); LCM (20, 30 ou 40 mg/kg) foi administrada por gavagem uma hora antes da administração de PTZ. No último dia de tratamento, os animais foram eutanasiados e os tecidos coletados (hipocampo para medidas bioquímicas e teste cometa alcalino, sangue periférico também para teste cometa alcalino e medula óssea para o teste de micronúcleos). Os parâmetros avaliados durante 30 minutos foram a latência para a primeira convulsão (LFS) e a porcentagem de convulsões. Os resultados demonstraram que LCM não impediu a ocorrência de convulsões nem aumentou a LFS, com exceção do terceiro dia de tratamento, no qual observou-se aumento na LFS e diminuição da porcentagem de convulsões no grupo LCM 40 mg/kg-PTZ, comportamento que não se repetiu ao longo do protocolo. Observou-se nos três grupos tratados com LCM diminuição na formação de espécies reativas de oxigênio como também diminuição na atividade da superóxido dismutase e da catalase, sugerindo que LCM pode exercer efeito através de outras defesas antioxidantes. Além disso, nos grupos tratados com as maiores doses de LCM foi observada melhora na atividade enzimática do complexo mitocondrial I-III em comparação ao grupo salina e salina-PTZ, provavelmente devido ao efeito antioxidante promovido por LCM. A dose de 30 mg/kg também foi capaz de melhorar a atividade do complexo II em comparação ao grupo controle salina-PTZ. Nos grupos LCM 20 mg/kg-PTZ e 30 mg/kg-PTZ observou-se proteção ao ácido desoxirribonucleico (ADN) no hipocampo, uma vez que não houve diferença em comparação ao grupo salina; em sangue periférico não houve diferença entre os grupos. Também não foi observada mutagenicidade em nenhum dos grupos de tratamento. LCM nas três doses não exerceu efeito significativo sobre a expressão de Bcl-2; no entanto, LCM 20 mg/kg induziu aumento na expressão de ciclo-oxigenase-2 quando comparado ao grupo salina. Para concluir, apesar de LCM não prevenir o comportamento convulsivo, este composto mostrou potencial para reduzir a produção de radicais livres e o dano ao ADN causado por PTZ no modelo de kindling em camundongos.