Atividade antiviral e antitumoral do Dipiridamol : uma abordagem de reposicionamento de fármaco

• Autor(a) principal: Thomé, Marcos Paulo
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/212852
• topic: Dipiridamol; Autofagia; Bloqueio do fluxo autofágico; Reposicionamento de medicamentos; Reativação do vírus Epstein-Barr; Dipyridamole; Autophagy; Autophagic flux blockage; Cancer biology; Drug repurposing; Epstein-Barr Virus reactivation; Antiviral

O reposicionamento de fármacos aprovados é uma alternativa importante para a identificação e desenvolvimento de terapias, agilizando a aprovação de medicamentos com perfis de segurança e eficácia previamente estabelecidos em um contexto para novas aplicações terapêuticas. Novas indicações podem ser identificadas para moléculas de diferentes origens que mostram potencial de reposicionamento agindo sobre um alvo novo ou previamente conhecido. Nesta tese, abordamos aspectos de reposicionamento do dipiridamol em duas aplicações diferentes. O dipiridamol é um fármaco vasodilatador e antitrombótico e seus efeitos decorrem da sua atividade de inibição de transportadores de nucleosídeos e de fosfodiesterases. Primeiro, relatamos que em células de câncer de próstata o dipiridamol promove o aumento de marcadores da autofagia devido ao bloqueio do fluxo autofágico, interferindo no processo de maturação e/ou fechamento dos autofagossomos, prejudica a degradação de substratos da autofagia e reduz os níveis intracelulares de ATP. O bloqueio do fluxo autofágico mediado pelo dipiridamol pode ser revertido pelo tratamento com um inibidor de PKA, sugerindo que a inibição do fluxo autofágico resulta do aumento dos níveis intracelulares de cAMP. O tratamento com dipiridamol apresenta efeitos antiproliferativos in vitro isoladamente ou em combinação com quimioterápicos em linhagens celulares de câncer de próstata. Com isso, esse trabalho demonstra que o dipiridamol pode inibir o fluxo autofágico e pode ser útil na terapia antineoplásica onde a autofagia desempenha um papel pró-tumoral. Na segunda parte do trabalho abordamos o potencial antiviral da inibição do transporte de nucleosídeos com dipiridamol. A replicação viral é um evento que depende das fontes de nucleotídeos das células hospedeiras, os quais podem ser provenientes da reciclagem de nucleosídeos extracelulares através da via de salvamento. Mostramos que o dipiridamol inibe a reativação do vírus Epstein-Barr em linhagens de linfócitos B, reprimindo a transcrição gênica, a replicação do genoma viral e liberação de vírions, principalmente através de sua capacidade de inibir a captação de nucleosídeos. Considerando a segurança do seu uso clínico e perfil farmacológico bem conhecido, o reposicionamento do dipiridamol pode ser considerado para tratamento, isolado ou em combinação com outras terapias, para tratar 8 neoplasias e doenças relacionada à infecção pelo vírus Epstein-Barr e buscar aplicações para outras famílias de vírus.