Avaliação farmacocinética da quetiapina nanoencapsulada : modelo para estudo de delivery cerebral através de um nanocarreador polimérico

• Autor(a) principal: Carreño, Fernando
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/149449
• topic: Farmácia; Lipid-core nanocapsules; Brain penetration; Microdialysis; Quetiapine

Introdução: A barreira hematoencefálica limita a penetração de compostos farmacologicamente ativos para o cérebro devido à presença de zônulas de oclusão no endotélio cerebral e a expressão de transportadores de influxo e efluxo que modulam o acesso de fármacos para o parênquima cerebral. Nanocápsulas de núcleo lipídico (LNC) tem sido estudadas como carreadores de fármacos para o tecido cerebral devido à capacidade de modulação da farmacocinética desses compostos. Entretanto, ainda pouco se sabe sobre os processos envolvidos nas alterações farmacocinéticas e na distribuição tecidual promovidas por esses transportadores. Objetivo: Pretendeu-se investigar as alterações na farmacocinética plasmática e penetração cerebral da quetiapina (QTP) nanoencapsulada em ratos Wistar. Materiais e Métodos: QLNC (1mg/mL) foram obtidas através da metodologia de nanoprecipitação e apresentaram reduzido tamanho de partícula (143 ± 6 nm), baixo indicie de polidispersão (PI < 0.1), alta eficiência de encapsulação (96%), potencial zeta negativo (-7.65 ± 0.815 mV) e pH ácido. QLNC quando visualizadas por MET apresentaram tamanho esférico, homogêneo com ausência de agregados. Os estudos in vivo desse trabalho foram aprovados pelo CEUA/UFRGS. Análise do plasma total e a utilização da microdiálise para determinação das concentrações plasmáticas e cerebrais livres foram realizadas após administração intravenosa da formulação de nanocápsulas de QTP (5 mg /kg ) (QLCN) ou do fármaco em solução (FQ) (5 mg /kg e 10 mg /kg) na presença e na ausência de 30 mg /kg de probenecida (PB), um inibidor de transportadores de membrana. Métodos validados foram utilizados para a quantificação do fármaco em diferentes matrizes. As concentrações cerebral e hepática totais foram investigadas através da técnica de homogeneizado de tecido. Além disso, a fração livre no plasma (fu) e a penetração nos eritrócitos também foi realizada. Resultados: QTP apresentou farmacocinética linear na faixa de doses investigadas, é um substrato para transportadores de efluxo na BHE. Diferenças foram observadas na fu da QTP até 2 h após administração de QLNC indicando que LNC do tipo III promove uma liberação sustentada do fármaco do carreador. QLNC não foi capaz de alterar o coeficiente de partição nos eritrócitos determinado in vitro. As concentrações cerebrais e hepáticas totais foram aumentadas após administração da formulação de nanocápsulas, porém, as concentrações cerebrais livres não foram alteradas em comparação com o QTP em solução. Após administração de PB o fator de penetração da QTP livre no cérebro foi reduzido de 1,55 ± 0.17 para 0,94 ± 0,15. Porém, essa inibição pela probenecida não teve efeito na penetração cerebral de QLNC (0,88 ± 0,21 – 0,92 ± 0.13) provavelmente devido ao fato da QTP ser carreada pela LNC e não estar disponível para interagir com transportadores. Conclusão: Considerando todos os resultados sugere-se que as LNC do tipo III carreiam a QTP através da circulação sistêmica até o parênquima cerebral.