Efeito neuroprotetor da coenzima Q10 sobre a toxicidade do ácido quinolínico em estriado de roedores

• Autor(a) principal: Ferreira, Fernanda Silva
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/249898
• topic: Fármacos neuroprotetores; Ácido quinolínico : Toxicidade; Ubiquinona; Corpo estriado; Coenzyme Q10; Quinolinic acid; Neuroinflammation; Oxidative stress; Behavior; Energetic metabolism

O ácido quinolínico (QUIN), metabólito produzido na degradação do triptofano, é um agonista de receptores NMDA que se encontra em níveis elevados no cérebro em diferentes condições patológicas. O aumento na sua concentração está relacionado a efeitos tóxicos, como por exemplo, na indução da produção de espécies reativas de oxigênio/nitrogênio, disfunções mitocondriais, ativação de mecanismos inflamatórios e de morte celular. Estudos in vivo mostram aumento dos níveis deste metabólito em doenças neurodegenerativas e psiquiátricas. Sendo assim, faz-se necessário investigar estratégias de neuroproteção capazes de neutralizar os efeitos deletérios de QUIN no cérebro. A Coenzima Q10 (CoQ10) é uma pró-vitamina lipossolúvel, presente majoritariamente na membrana interna mitocondrial que possui importante ação antioxidante e anti-inflamatória. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o possível efeito neuroprotetor da CoQ10 frente à toxicidade causada pelo QUIN em estriado de roedores, utilizando protocolos experimentais de estudos ex vivo e in vivo. Foram analisados parâmetros comportamentais, bioquímicos (equilíbrio redox, metabolismo energético, atividade enzimática e marcadores inflamatórios) e morfológicos em estriado de ratos Wistar jovens. A parte I do presente trabalho foi realizada ex vivo. Fatias estriatais de ratos Wistar machos com 30 dias de idade foram pré-incubadas com CoQ10 em quatro concentrações distintas (25, 50, 75 e 100 μM) e posteriormente foram expostas ao QUIN (100 μM). A concentração de 100 μM de CoQ10 foi capaz de prevenir o aumento na oxidação de H2DCF, de níveis de nitritos e da atividade de acetilcolinesterase causados por QUIN, sendo a concentração selecionada para a continuação do trabalho. QUIN provocou um aumento na razão das enzimas SOD/CAT e nos níveis de TBARS e diminuição na atividade da enzima GPx, no conteúdo de glutationa e de sulfidrilas. QUIN reduziu a atividade da enzima Na+,K+-ATPase, dos complexos mitocondriais I, II e IV, os níveis de ATP intracelular e alterou o imunoconteúdo da proteína Erk-1. A pré-incubação com CoQ10 foi capaz de prevenir parcialmente alterações na razão SOD/CAT, no conteúdo de glutationa e nos níveis de ATP, bem como preveniu totalmente o aumento na atividade da GPx, nos níveis de TBARS e a redução da atividade dos complexos I, II e IV. A parte II utilizou metodologia in vivo. Ratos Wistar machos de 21 dias de idade receberam um pré-tratamento com CoQ10 10mg/kg/dia por 10 dias. Ao trigésimo dia, foi realizada uma injeção intraestriatal de QUIN 150 nM. Após 60 minutos e/ou após as avaliações comportamentais, os animais foram eutanasiados para as avaliações morfológicas e bioquímicas. Os resultados mostraram que o QUIN alterou os parâmetros comportamentais avaliados através dos testes de campo aberto, reconhecimento de objetos e pole test. O QUIN também causou alterações na expressão gênica, aumentando os marcadores inflamatórios TNF-α, IL-1β, IL-6 e MCP-1 e diminuindo as enzimas antioxidantes CAT, SOD e GPx. A administração de QUIN também diminuiu o imunoconteúdo de Nrf2 e p-Nf-κB. O pré-tratamento com CoQ10 preveniu as alterações em todos os parâmetros comportamentais avaliados. Este composto também preveniu totalmente o aumento na expressão de IL-1β e parcialmente o aumento de IL-6. A redução na expressão de SOD, GPx e no imunoconteúdo de Nrf2 também foi prevenido totalmente, enquanto a alteração no imunoconteúdo de p-Nf-κB apresentou prevenção parcial. A associação de QUIN e CoQ10 causou o aumento na expressão de TNF-α, MCP-1 e IL-10. Quanto às análises morfológicas, o conteúdo de neurônios e astrócitos não foram alterados pelo QUIN e/ouCoQ10. Os resultados do presente trabalho mostram o potencial protetor da CoQ10 frente à danos cerebrais quimicamente induzidos por QUIN. A suplementação com CoQ10 se apresenta como uma alternativa terapêutica interessante para a prevenção de doenças neurodegenerativas, porém mais estudos são necessários para elucidar seus mecanismos de ação.