Síntese e avaliação biológica de derivados quinolínicos como potenciais inibidores de PI3K

• Autor(a) principal: Fernandes, Thaís Helena Maciel
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/201132
• topic: Quinolinas; Atividade antitumoral; Antifúngicos; Quinolines; PI3K inhibitors; 4,6-disubstituted quinolines; 6-substituted quinolines; Antitumoral activity; Antifungal activity

Os derivados quinolínicos tem se mostrado esturutras bastante privilegiadas em termos de atividade biológica. Até o momento já foram registradas para estes derivados atividades antimalárica, antiviral, antibacteriana, anticâncer, antipsicótica, anestésica, cardiotônica e antifúngica. Neste trabalho foram planejadas duas series de compostos derivados de quinolina, sendo a primeira série planejada como potenciais inibidores de PI3K e a segunda como potenciais agentes antifúngicos. A primeira série trata-se de quinolinas 4,6-dissubstituídas, que foram planejadas com base no inibidor quinolínico GSK1059615 e nos demais estudos de relação estrutura-atividade. Esses derivados foram obtidos através de uma rota sintética de 5 etapas com rendimentos considerados de moderados a bons para as quatro moléculas sintetizadas. Esta primeira série de compostos foi então testada contra cinco diferentes linhagens de câncer, e os resultados se mostraram bastante promissores, pois todos os derivados se mostraram ativos contra todas as linhagens celulares testadas. Destaca-se a atividade dos compostos frente a linhagem PC-9 e H-1975 que sugerem uma possível inibição de PI3K destas estruturas. A segunda série de compostos sintetizados tratam-se de quinolinas substituídas primeiramente na posição 6 do anel por arilaminas volumosas, tendo como base um estudo prévio realizado com a classe das quinoliniloxi-6-acetamidas. A substituição do anel quinolínico teve como etapa chave de síntese a reação de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig. Três dos compostos sintetizados resultaram em atividades ainda melhores que o fármaco utilizado como controle positivo, sendo que dois deles apresentaram bons resultados tanto para Cândidas como para fungos dermatófitos. Os melhores resultados para esta série de compostos 6 substituídos foram posteriormente modificados na posição 4 do anel, inserindo-se um grupamento retirador de elétrons e capaz de realizar interações por ligação de hidrogênios. Para estes derivados, a inserção deste grupamento melhorou a atividade antifúngica quando comparada ao análogo substituído apenas na posição 6 frente às Cândidas. Já para os fungos dermatófitos, a substituição se mostra favorável apenas para um dos derivados.