Diferenças no substrato metabólico utilizado e na função mitocondrial induzem prognósticos distintos à hipóxia-isquemia neonatal em diferentes estágios de desenvolvimento em ratos Wistar

• Autor(a) principal: Odorcyk, Felipe Kawa
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/216250
• topic: Hipóxia-isquemia encefálica; Metabolismo energético; Mitocôndrias; Neonatal-hypoxia ischemia (HI); Neurodevelopment; Brain metabolism; Mitochondrial function

A hipóxia-isquemia neonatal (HI) causa severas sequelas e faz parte da etiologia de diversas doenças neurológicas. Já é bem descrito que o mesmo protocolo de HI que causa danos cognitivos e teciduais significativos em animais no dia pós-natal 7 (P7), ou HIP7, não causa danos em animais mais jovens, HIP3. Os fatores que culminam na diferença de resposta à lesão hipóxico-isquêmica ainda não foram estudados. Diferenças no metabolismo encefálico como utilização de corpos cetônicos e glicose, além de mudanças na função mitocondrial observados durante estes estágios parecem estar entre os fatores que mais contribuem para a diferença de severidade na lesão. Essa tese tem como objetivo estudar a influência desses mecanismos no modelo de HI neonatal induzido em diferentes estágios do desenvolvimento em ratos Wistar. No primeiro capítulo comparamos o efeito da lesão em 3 idades: HIP3, HIP7 e HIP11, com seus respectivos sham. Observamos prejuízos no aprendizado e dano tecidual de maneira dependente da idade, em que o grupo HIP11 possuía déficits de aprendizado e grande lesão tecidual, o grupo HIP7 possuía menor prejuízo, enquanto o grupo HIP3 não apresentava nenhum dano detectável. Através do imageamento por [18F]FDG microPET realizados 24 e 72h após a lesão mostrou um crescimento linear da captação de glicose do encéfalo com a idade, além de um hipometabolismo significativo no hemisfério ipsilateral no grupo HIP11, enquanto o mesmo não foi encontrado no grupo HIP3. Observamos também uma acentuada redução da oxidação de β-hidroxibutirato com o desenvolvimento, sugerindo que a maior contribuição de β-hidroxibutirato e menor de glicose podem estar entre os fatores que conferem ao encéfalo imaturo maior resiliência à lesão. Além disso, foram encontradas correlações significativas entre a captação de glicose (determinada por imageamento por [18F]FDG microPET), principalmente 72h após a HI, e os déficits de aprendizado, bem como a lesão tecidual na idade adulta, mostrando que a técnica é eficaz em prever as consequências da lesão na idade adulta. No capítulo II investigamos diferentes respostas à HI na função mitocondrial, utilizando os grupos HIP3 e HIP11, com seus respectivos sham. Um aumento na apoptose e perda do potencial de membrana mitocondrial foram observados apenas no grupo HIP11. Além disso, observamos um aumento na atividade do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial com o desenvolvimento, na ausência de lesão. A HI induziu uma redução na atividade de enzimas do ciclo TCA, bem como dos complexos mitocondriais apenas no grupo HIP11, sugerindo que um aumento de demanda metabólica no encéfalo em fases avançadas do desenvolvimento pode explicar sua maior susceptibilidade à lesão HI. Ainda, uma maior produção de espécies reativas de oxigênio somadas a uma menor atividade de enzimas antioxidantes também parecem contribuir para o maior dano observado no grupo HIP11. Os resultados da presente tese demonstram que as diferenças no metabolismo encefálico durante o desenvolvimento estão entre os principais determinantes da severidade da HI. O maior uso de corpos cetônicos e a redução do metabolismo encefálico parecem ser alvos terapêuticos importantes que merecem ser mais estudados.