Efeito citotóxico do Olaparib em células de câncer colorretal : estudo da influência de defeitos genéticos

• Autor(a) principal: Sousa, Fabrício Garmus
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/49268
• topic: Reparação do DNA; Neoplasias colorretais; Citotoxicidade; Antineoplásicos; Olaparib; Colorectal cancer; PARP; PTEN; MLH1

O câncer é a principal causa de morte nos paises economicamente desenvolvidos e a segunda em paises em desenvolvimento, resultado, em parte, da grande falta de especificidade dos tratamentos atualmente disponíveis. Por outro lado, uma aplicação clínica muito específica, denominada letalidade sintética, foi recentemente proposta. Nesta abordagem terapêutica os inibidores de poli(ADP-ribose) polimerases (PARP), também conhecidos como PARPis, mostraram-se capazes de induzir a morte celular seletiva em células tumorais com defeitos em BRCA1 e BRCA2 (ambas envolvidas no reparo de quebras duplas - DSBR). Assim, a excitante possibilidade de eliminar as células cancerígenas de maneira seletiva fez com que os PARPis passassem de interessantes ferramentas moleculares às mais promissoras drogas anticâncer da atualidade. Contudo, os mecanismos básicos envolvidos na citotoxicidade dos PARPis continuam pouco conhecidos e suas aplicações restritas a um pequeno grupo de cânceres. Por este motivo, neste trabalho, a citotoxicidade do Olaparib (um inibidor de PARP) foi investigada em um painel de linhagens de câncer colorretal (CRC). Os resultados demonstraram que o Olaparib é uma droga de ação lenta, cuja citotoxicidade pode ser modulada por defeitos genéticos em MLH1 (envolvido no reparo de bases mal-emparelhadas) e no supressor tumoral PTEN. Por outro lado, observou-se que o fenótipo MSI (Instabilidade de microssatélites) e os defeitos genéticos em p53 não influenciaram a citotoxicidade do Olaparib. Além disso, linhagens com resistência adquirida a Oxaliplatina (Oxp) e a 5-Fluorouracil (5- Fu) não apresentaram efeito refratário ao Olaparib, enquanto que linhagens com resistência adquirida a SN-38 (metabólito ativo do Irinotecano) apresentaram um forte efeito refratário. Finalmente, as associações de Oxp ou 5-Fu com Olaparib foram capazes de sensibilizar células com resistência relativa e adquirida. Juntos, estes resultados sugerem uma série de novas possibilidades para o emprego de inibidores de PARP no tratamento de CRC.