Semi-síntese e avaliação biológica de naftoquinonas e flavonóides glicosilados contra Trypanosoma cruzi

• Autor(a) principal: Tersi, Carolina Borges
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-25082023-083340/
• topic: Açúcar; Carbohydrate synthesis; Chagas disease; Doença de Chagas; Glicosilação; Glycosilation; Natural products; Produtos naturais; Semi-síntese; Semi-syntheses; Síntese de carboidratos; Sugar

As doenças infecciosas negligenciadas afetam milhares de pessoas em diversas regiões do planeta, principalmente a América Latina. Essas doenças estão restritas a regiões tropicais e subtropicais com saneamento inadequados e condições de habitação precárias. Uma das principais doenças consideradas negligenciadas é a Doença de Chagas, uma zoonose causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, o qual apresenta em seu ciclo evolutivo as formas epimastigota; tripomastigosta e amastigotas. A Doença apresenta as fases aguda, crônica indeterminada e crônica. Infelizmente, apesar de existir financiamento para as pesquisas relacionadas a estas doenças, o estudo não é convertido em avanços terapêuticos através do desenvolvimento de novos fármacos, devido ao baixo interesse da Indústria Farmacêutica, fato que é justificado pelo baixo retorno lucrativo, uma vez que a população atingida é de baixa renda. Por isso, pesquisas por compostos naturais têm se intensificado e a possibilidade de encontrar uma molécula com elevada atividade e baixa toxicidade está aumentando à medida que maior número de espécies de plantas é investigado. Vários produtos naturais derivados de lactonas sesquiterpênicas, esteróides, flavonóides e naftoquinomas foram capazes de inibir a forma tripomastigota de T. cruzi, e entre as duas últimas classes de compostos, vale destacar quercetina e juglona com atividade tripanocida. Desta forma, o objetivo deste projeto é realizar a modificação química de produtos naturais, explorando as reações de glicosilação de quercetina (flavonóides) e juglona (naftoquinona) com carboidratos, com o intuito de elevar a atividade tripanocida, reduzir a toxicidade e melhorar as propriedades farmacocinéticas destes compostos. Embora vários doadores de glicosídeos e aglicona de quercetina, contendo diferentes grupos protetores, tenham sido testados, melhores resultados foram obtidos com haletos de glicosila (9, 10 e 18) e quercetina cetal-difenilmetano (4). Desta forma, quercetina cetal-difenilmetano 4 com acetobromogalactose (10), foram obtidos os compostos 3,7-di-O-β-D-galactosídeo (20) e 7-O-β-D-galactosídeo (21) de quercetina. Resultados semelhantes foram obtidos com o doador acetobromoglicose (9), com a formação dos compostos 7-O-β-D-glicosídeo (22) e 3,7-di-O-β-D-glicosídeo (23) de quercetina em rendimentos moderados. E com o doador cloreto de N-acetilglicosamina (18), foram obtidos os compostos 7-O-β-D-glicosídeo de N-acetilglicosamina (24) e 3,7-di-O-β-D-glicosídeo de N-acetilglicosamina (25) de quercetina. Sendo assim, os próximos passos envolveram a desproteção dos produtos, os quais serão enviados, parcial ou totalmente desprotegidos, para os testes de atividade biológica nas formas infectantes tripomastigota e amastigota, além da avaliação da atividade na enzima trans-sialidase