Influência de polimorfismos de genes funcionais (GAD1 rs1978340, CACNA1C rs100737 e BDNF rs6265) nos neurometabólitos cerebrais em pacientes com Transtorno Afetivo Bipolar e controles

• Autor(a) principal: Leitão, Estêvão Scotti Muzzi Marques
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5142/tde-22082023-162443/
• topic: Anterior cingulate cortex; Bipolar Disorders; Córtex do cíngulo anterior; Espectroscopia de prótons por ressonância magnética (1H-MRS); Functional genetics; Genética funcional; Neurometabolites; Neurometabólitos; Proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS); Transtorno Afetivo Bipolar

O transtorno afetivo bipolar (TAB) é caracterizado por instabilidade do humor entre períodos de (hipo) mania e depressão. O córtex do cíngulo anterior (CCA) é a região cortical mais implicada na neurobiologia do transtrono cujas alterações principais envolvem a desregulação do sistema glutamatérgico e neurotróficas. A espectroscopia de prótons por ressonância magnética (1H-MRS) é uma técnica que permite a mensuração in vivo de neurometabólitos cerebrais associados à ciclagem Glutamato-Glutamina-GABA [Glx (Glu + Gln), Glutamato (Glu), Glutamina (Gln)], a vias neurotróficas e de neuroplasticidade [N-acetilaspartato (NAA), compostos contendo colina (Cho), mio-Inositol (mI)] bem como no metabolismo energético celular [Creatina (Cr)]. Estudos genéticos têm associado polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes CACNA1C (rs1006737), BDNF (rs6265) e GAD 1 (rs1978340, rs3749034) com o TAB, os quais estão envolvidos, respectivamente, com a formação de canais de cálcio, fatores neurotróficos e homeostase Glu/GABA. Diante disso, os objetivos deste estudo foram: 1-realizar uma meta-análise sobre alterações neurometabólicas no córtex do cíngulo anterior (CCA) no TAB; 2- avaliar a influência dos SNPs do CACNA1C (rs1006737), BDNF (rs6265) e GAD 1 (rs1978340 e rs3749034) na quantificação de metabólitos nesta região cortical. O objetivo 1 revelou que as principais alterações neurometabólicas no CCA reveladas pela meta-análise foram elevação de Glx, Gln e Cho no TAB em relação a controles saudáveis, apontando para alterações no sistema glutamatérgico e na ciclagem de fosfolipídios de membrana. Entretanto, ainda é pouco conhecida a dinâmica desses neurometabólitos nos diversos estados de humor do TAB. O objetivo 2 revelou que o aumento dos neurometabolitos glutamatérgicos no TAB-I mostrou-se associado ao alelo A do polimorfismo GAD rs3749034, ao genótipo AA do CACNA1C rs100737 e ao alelo val do polimorfismo BDNF rs6265, já nos controles saudáveis, o alelo met do BDNF rs6265 pareceu conferir neuroproteção, por estar associado a níveis elevados de NAA/Cr. Os polimorfismos CACNA1C rs100737 e BDNF rs6265 apresentaram efeito pleiotrófico influenciados pelo diagnóstico e sexo. Portanto, a arquitetura poligênica mediada por esses polimorfismos funcionais parece determinar alterações em canais de cálcio e no sistema glutamatérgico, implicados nos processos de excito-toxicidade e plasticidade neuronal no TAB