Análise dos genes ATRX e ZNRF3 como fatores de prognóstico do carcinoma adrenocortical

• Autor(a) principal: Brondani, Vânia Balderrama
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28092021-123423/
• topic: Adrenal glands.; Adrenocortical carcinoma; Carcinoma adrenocortical; Expressão gênica; Gene expression; Glândulas suprarrenais.; Pediatric adrenal tumor; Tumor adrenal pediátrico

O carcinoma adrenocortical (CAC) é uma neoplasia rara e geralmente associada a um prognóstico desfavorável. Estudos pan-genomicos demonstraram o envolvimento dos genes ATRX e ZNRF3 no processo da tumorigênese adrenal, porém, esses dados não foram validados em tumores de coorte adulta e pediátrica na população brasileira, particularmente em pacientes das regiões sul e sudeste do Brasil, onde a variante patogênica germinativa p.R337H-TP53 é prevalente. O objetivo principal dessa tese foi avaliar o número de cópias do ATRX e ZNRF3 e suas expressões gênicas e proteicas, numa coorte adulta e pediátrica, com CAC e tumor adrenal pediátrico (TAP), respectivamente, associados ou não a variante patogênica germinativa p.R337H-TP53. O objetivo secundário foi definir o valor prognóstico das alterações moleculares e expressão proteica dos genes ATRX e ZNRF3, e suas correlações com os dados clínicos e hormonais. A coorte de tumores composta por 37 CAC e 16 TAP foi submetida a técnica de MLPA e RT-qPCR. Registramos a alteração no número de cópias no gene ATRX e ZNRF3 em 9,37% e 38,70%, respectivamente, da coorte adulta, e em 15,38% e 30,76%, respectivamente, da coorte pediátrica. A frequência registrada em ambos os genes, da coorte brasileira, são superiores aos encontrados nas publicações médicas. As alterações no número de cópias e das expressões gênicas de ambos os genes não apresentaram valor prognóstico associado. Entretanto, observamos que a alteração no número de cópias do ZNRF3 teve relação com a secreção hormonal SDHEA, na coorte adulta (p=0,045), enquanto na coorte pediátrica teve relação com os critérios histopatológicos, ausência de mitoses atípicas, de necrose tumoral e com a variante patogênica germinativa p.R337H do TP53 (p=0,018, p=0,045, e p=0,045, respectivamente). A coorte de tumores submetidos a técnica de imunohistoquímica foi composta por 82 CAC e 52 TAP. A coorte, foi agrupada em tissue microarray (TMA), foi avaliada por dois patologistas com expertise na análise da glândula adrenal. A fraca expressão proteica dos genes ATRX e ZNRF3 foram associadas a uma diminuição na sobrevida global (SG) da coorte adulta (p=0,045, p=0,012, respectivamente). A forte expressão proteica dos genes ATRX e ZNRF3 foram associadas a uma maior sobrevida livre de recorrência (SLR) (p=0,027 e p=0,005, respectivamente). Na coorte pediátrica não estabelecemos valor prognóstico de ambas as expressões proteicas dos genes ATRX e ZNRF3; observamos nessa coorte uma correlação positiva da expressão proteica do gene ATRX com o escore de Wieneke e o escore de Weiss (p=0,004 e p=0,001, respectivamente). O conhecimento da biologia tumoral é fundamental para individualizar o tratamento dos pacientes com CAC, permitindo com que a equipe multidisciplinar desenvolva uma terapêutica direcionada e mais efetiva. Nossos dados corroboram com os resultados dos estudos pangenomicos sobre a tumorigenese adrenal. Utilizamos uma ferramenta de fácil acesso na prática clínica, a expressão proteica por imunohistoquimica dos genes ATRX e ZNRF3, como fator de prognóstico nos pacientes adultos com CAC. Essa mesma ferramenta também se mostrou promissora em pacientes pediátricos pelas correlações com fatores prognósticos já estabelecidos na literatura para essa população